La azitromicina, de campaña electoral

En los últimos meses estamos asistiendo a la publicación de diversos artículos sobre la presunta eficacia de la azitromicina para los cuadros más diversos. Destacan entre ellos la displasia broncopulmonar y la bronquiolitis aguda, enfermedad esta última que se presta al ensayo de todo tipo de tratamientos... todos ellos de demostrada ineficacia.

Desde "Evidencias en Pediatría" se han hecho diversos artículos valorados críticamente intentando poner las cosas en su sitio. Respecto a la presunta eficacia de este macrólido para disminuir la incidencia de displasia broncopulmonar se hizo un AVC y un comentario asociado. Y sobre su presunto efecto preventivo para los episodios de sibilancias recurrentes post-bronquiolitis, basado ¡en un estudio piloto! se repitió la misma jugada. Aquí está el AVC y su comentario asociado.

El caso es que la campaña - realmente parece una campaña - para buscar nuevas indicaciones para la azitromicina, más allá de su efecto antimicrobiano, no cesa. Recientemente se ha publicado en JAMA un ensayo clínico sobre - nuevamente - el efecto de la azitromicina administrada precozmente para la "prevención enfermedades respiratorias graves de vías bajas en niños en edad preescolar con historia previas de dichas enfermedades". Revista respetable - nada menos que JAMA - pero de nuevo es necesario leer detenidamente el artículo. Así, en la web RESPIRAR, del Grupo de Vías Respiratorias de la AEPap, podemos leer un acertado comentario crítico de Eduardo Ortega, codirector de "Evidencias en Pediatría", que transcribo tal cual:

"En resumen, un artículo con conclusiones débiles, que no cambiaría nuestra práctica habitual. Podría ser que a un subgrupo muy seleccionado de pacientes les fuera de utilidad, pero falta definirlos bien quiénes serían, y hoy por hoy no lo están. La metodología está bien hecha, buena aleatorización y el tto estadístico es correcto. Sin embargo los intervalos de confianza para la disminución del riesgo de infección grave del grupo de tratamiento respecto al grupo placebo son muy amplios. Para prevención de futuras infecciones de repetición graves (RTI) los NNTs van disminuyendo paulatinamente (NNT: para 1 RTI, 33; para 2 RTIs, 14; para 3 RTIs, 10; para 4 RTIs, 7. Como reconocen los autores es posible que esta disminución del los NNT en infecciones de repetición pudiera ser debida a la selección de pacientes con alguna respuesta y formarían un subgrupo aparte (que probablemente estén reinfectados por gérmenes sensibles a azitromicina), que en principio no se podrían seleccionar. No es recomendable realizar cambios en nuestra práctica habitual según este artículo". Yo añadiría que es conveniente ise al final del ensayo clínico y leer la declaración de conflictos de intereses de los autores del estudio.

¿Qué podemos hacer los pediatras ante la publicación de estos estudios? Nunca insistiremos lo suficiente en la necesidad de adquirir herramientas de lectura crítica para que no intenten darnos gato por liebre. Ante la publicación de espectaculares estudios en revistas de presunto prestigio, no debemos dejarnos deslumbrar por lo que leemos... sino irnos a las secciones de "material y métodos" y "resultados". Y saberlas interpretar. Podemos asistir, respecto a la azitromicina, al mismo resultado que en su día se obtuvo con montelukast: que se produzca una prescripción exagerada del fármaco en cuestión cuando su eficacia no ha sido probada o - peor aún- cuando lo que ha sido demostrada es su ineficacia.

Historias de bronquiolitis y su (ausencia de) tratamiento preventivo

Conozco pocas enfermedades pediátricas que son objeto de tanto sobretratamiento como es el caso de la bronquiolitis aguda (BA). Enfermedad de altísima incidencia y para la que se prescriben fármacos de todo tipo: broncodilatadores, antibióticos, corticoides inhalados y sistémicos, adrenalina nebulizada.... Seguimos haciendo cosas que sabemos - o deberíamos saber... - que no funcionan. No funcionan. No hay tratamiento farmacológico actualmente eficaz para la BA. Y tampoco lo hay para prevenir sus recurrencias, los famosos "epidodios de sibilancias recurrentes" (ESR) post-bronquiolitis.

A este último asunto quería yo dedicar esta esta entrada. Es descorazonador comprobar que existe un uso improcedente de fármacos para intentar "prevenir" estos ESR... cuando hay estudios que han demostrado no su eficacia sino su total ineficacia.

La historia de la prevención de los ESR post-BA viene de lejos pero me detendré en un fármaco en primer lugar: el montelukast. En 2003 Bisgaard y cols. publicaron un ensayo clínico piloto (hago hincapié en lo de piloto), de pequeño tamaño de muestra (lógico, era un estudio piloto) y de tiempo de seguimiento cortísimo (28 días). Este estudio fue objeto de valoración crítica en "Evidencias en Pediatría" ("Actualmente no hay pruebas que apoyen la eficacia del montelukast en el tratamiento de la bronquiolitis aguda leve en Atención Primaria"). Después de este estudio piloto, con múltiples debilidades metodológicas y cortísimo periodo de seguimiento las ventas de montelukast se dispararon exponencialmente (ver gráfico tomado del blog "Hemos Leído" que en una entrada abordaba precisamente este mismo tema) como consecuencia de una muy eficaz campaña de propaganda.

                                           

                           Ventas de Montelukast entre 2003 y 2008 (Fuente: "Hemos Leído")

Un estudio piloto es la antesala del estudio "fetén", que corrija las debilidades metodológicas que sea preciso. Es la antesala (o debería serlo siempre) del estudio definitivo que confirmará o no las conclusiones del piloto (nota: las conclusiones de un estudio piloto nunca han de ser tomadas en cuenta para modificar la práctica clínica). En el aso que nos ocupa, ese estudio se realizó. Fue multicéntrico, se publicó en 2008 con centenares de niños del todo el mundo. Puede accderse a su resumen desde este enlace. Fue también objeto de valoración crítica en "Evidencias en Pediatría" ("Montelukast no es eficaz como tratamiento preventivo en la enfermedad reactiva de las vías aéreas postbronquiolitis"). El primer autor fue Bisgaard, al igual que el ensayo piloto que le precedió cinco años antes. Y sus conclusiones, opuestas: montelukast no era eficaz para prevenir los molestos ESR post-BA.

Pero el medicamento ya estaba introducido y en la mente de muchos pediatras. Era - para algunos (ay...) aún sigue siendo - una alternativa eficaz para prevenir futuros ESR. Todo ello a pesar de la evidencia en contra de su uso. Todo ello a pesar de que las guias de práctica clínica recomiendan su NO utilización (véase el ejemplo más reciente de NICE ya comentado en este blog). Aún se sigue prescribiendo montelukast en estos niños...

...Y traemos aquí esta historia, que conllevó que miles de niños recibieran un tratamiento farmacológico que no necesitaban, porque la historia corre peligro de repetirse. Este mismo año se ha publicado un estudio piloto sobre la posible eficacia de un macrólido, la azitromicina (AZT), para prevenir los ESR post-BA. El resumen de dicho estudio piloto puede verse aquí. Como es lógico, no actividad viricida de la AZT sobre el virus respiratorio sincitial. Los autores se basan en el supuesto efecto anti-inflamatorio de la AZT, efecto que supuestamente podría disminuir las recurrencias. De hecho en sus conclusiones los autores sugieren que  la AZT produciría un retraso en la aparición de un tercer episodio de ESR durante el periodo de seguimiento... Todo ello deducido de un ensayo con 40 niños y de emplazamiento hospitalario (el estudios de Bisgaard 2003 también lo era). 

El peligro es que se repitan los hechos que siguieron al estudio piloto con montelukast. El peligro es que se comience a prescribir AZT para prevenir ESR basándonos en los datos de un solo estudio piloto realizado con 40 niños hospitalizados y en el que la medición de las recurrencias ni siquiera era la variable de resultado principal... Este estudio piloto con AZT también fue valorado en "Evidencias en Pediatría" ("No existen pruebas suficientes que recomienden la azitromicina para prevenir episodios de sibilancias recurrentes posbronquiolitis"). Y fue objeto de un comentario asociado elaborado por el coordinador del Grupo de Vías Respiratorias de la AEPap, cuyo título lo dice todo: "Un estudio piloto no es motivo suficiente para una prescripción de un medicamento, no recogida en ficha técnica".

¿Se repetirá con la AZT la historia de "éxito" - en ventas, se entiende - del montelukast? Es de esperar  y desear que no. Que hayamos aprendido la lección. Que se espere al ensayo clínico multicéntrico correspondiente. Mientras tanto, todos los pediatras deberíamos tener presente el principio de "primum non nocere". Deberíamos seguir las recomendaciones actualizadas de las guías de práctica clínica sobre BA. Y esperar a que alguna vez exista realmente algún tratamiento eficaz para esta enfermedad. O la ansiada vacuna que pueda prevenirla.