Lectura crítica (II): Aplicación en artículos científicos sobre intervenciones terapéuticas, revisiones sistemáticas y metanálisis

Siguiendo con los artículos encargados por Anales de Pediatría al Comité de Pediatría Basada en la Evidencia de la AEP-AEPap hoy compartimos el titulado “Lectura crítica (II): Aplicación en artículos científicos sobre intervenciones terapéuticas, revisiones sistemáticas y metanálisis”, un artículo que aborda la metodología para la lectura crítica de estudios relacionados con ensayos clínicos y revisiones sistemáticas (y metanálisis), estudios que, cuando están bien diseñados y ejecutados, proporcionan la mejor evidencia para la toma de decisiones clínicas. El artículo completo se puede revisar en este enlace.  

Los ensayos clínicos son la fuente primaria para evaluar intervenciones terapéuticas y las revisiones sistemáticas (con o sin metanálisis) analizan y sintetizan los estudios de calidad para responder a una pregunta clínica específica. Para evaluar su validez, es fundamental que pretendan responder a una pregunta concreta en cuanto a población, intervención y resultados que se van a evaluar y que en su desarrollo, desde el diseño hasta la publicación, se elimine al máximo el riesgo de sesgos. En este artículo se abordan los pasos para analizar si un ensayo clínico o una revisión sistemática cumple los criterios para que sus resultados sean fiables (validez). Una vez confirmado este hecho, debemos analizar tanto su magnitud como su relevancia clínica, así como la aplicabilidad en nuestros pacientes concretos. 

Y con este artículo finalizamos la publicación de los seis que componen el monográfico de Anales de Pediatría titulado Metodología para la investigación y publicación científica en pediatría.  

Para cualquier ampliación sobre estos temas u otros relacionados con la medicina basada en la evidencia (o en pruebas científicas), cabe consultar el libro que publicamos desde el Comité de Pediatría Basada en la Evidencia, bajo el título de “Medicina basada en la evidencia” y con el subtítulo de “Lo que siempre quiso saber sobre la evidencia aplicada a la práctica clínica sin morir en el intento”. Y cuya consulta es gratuita en a través del enlace a su libro electrónico. 

Talleres de lectura crítica desde Denia

Dicen que la MBE (Medicina basada en la evidencia o en pruebas científicas) va en busca de una práctica clínica que intenta resolver de la mejor forma posible la ecuación entre “lo deseable, lo posible y lo apropiado”, teniendo presente que la medicina es una ciencia sembrada de incertidumbre, variabilidad en la práctica clínica, sobrecarga de información, aumento de demanda y limitación de recursos. 

Dicen que la MBE intenta conjugar la eficacia, efectividad y eficiencia de nuestros actos sanitarios, y para ello propone un método estructurado para resolver las dudas derivadas de la práctica clínica habitual, mediante cinco pasos estructurados fundamentales: 

- Paso 1: Formular una PREGUNTA clara a partir del problema clínico a analizar. 

- Paso 2: BÚSQUEDA sistemática de las MEJORES PRUEBAS disponibles en la bibliografía. 

- Paso 3: VALORACIÓN CRÍTICA de las mejores evidencias científicas encontradas. 

- Paso 4: APLICABILIDAD de los resultados de la valoración a nuestra práctica clínica. 

- Paso 5: Evaluar su rendimiento, en base a estudios de ADECUACIÓN de la práctica clínica a la evidencia científica. 

Tal como apreciamos, la MBE combina perfectamente la teoría (pasos 2 y 3) con la práctica (pasos 1, 4 y 5). A nivel teórico implica tener unos mínimos conocimientos en bibliometría y búsqueda de información bibliográfica (paso 2) y en epidemiología y bioestadística (paso 3). Pero el objetivo final de la MBE es esencialmente práctico: se parte de un problema clínico a través de una pregunta estructurada (paso 1) y se finaliza con su aplicación (paso 4) y adecuación (paso 5) en nuestra práctica médica. En el paso final surge el problema más importante: no es suficiente con crear “evidencias”, es preciso difundirlas e implementarlas en la práctica clínica. Si no, convertimos en un marco teórico estéril el camino de la MBE. De ahí el interés de los estudios que evalúan la idoneidad de la práctica clínica, que supone determinar si se provee la asistencia correcta, al tipo correcto de paciente, por las razones correctas, y en el momento y lugar adecuados. 

Y dentro de la MBE, podemos considerar a la valoración crítica como el eje central de la MBE. Y la La aproximación pedagógica se desarrolla en los TALLERES DE LECTURA CRÍTICA, cuyos fundamentos se basan en los siguientes puntos del programa CASP (Critical Appraisal Skills Programme). 

Y así lo han entendido desde el Departamento de Salud de Denia, donde han contado con la experiencia adquirida en el Comité de Trabajo de Pediatría Basada en la Evidencia de la AEP durante las últimas dos décadas para el desarrollo de esta actividad en los dos últimos años y con la llegada de la primavera. 

- En el año 2018 desarrollamos el Curso sobre Valoración crítica del ENSAYO CLÍNICO, con los siguientes objetivos: 

a) Objetivo general: 

Adquirir los conocimientos teóricos básicos sobre lectura crítica de artículos de intervenciones terapéuticas 

b) Objetivos específicos: 

- Conocer los fundamentos del ensayo clínico 

- Manejar los cuestionarios sobre validez, importancia y aplicabilidad 

- Adquirir los conocimientos teóricos básicos sobre medidas de efecto de una intervención terapéutica. 

Y os invitamos a revisar el desarrollo del taller en este enlace. 

- En el año 2019 hemos desarrollado el Curso sobre Valoración crítica de la REVISIÓN SISTEMÁTICA / METANÁLISIS, con los siguientes objetivos: 

a) Objetivo general: 

Conocer e interpretar una revisión sistemática (RS) con o sin metanálisis (MA) 

b) Objetivos específicos: 

- Diferenciar una RS de una revisión narrativa 

- Aprender a realizar una RS (con o sin MA) 

- Conocer la base de datos Cochrane y el proyecto PRISMA 

- Manejar los fundamentos básicos para interpretar un MA 

- Realizar una valoración crítica de un artículo con diseño de RS 

Y os invitamos a revisar el desarrollo del taller en este enlace. 

Y si los amigos del Hospital de Denia siguen confiando en mí / en nosotros, en el año 2020 desarrollaremos el Curso sobre Valoración crítica de las GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA.

Agradecidos por el interés y la difusión con estos carteles que envían desde Formación. Porque en una región tan mágica de Alicante como es la Marina Alta recordamos cada año el pensamiento de Edmund D. Pellegrino: "La medicina como la más científica de las humanidades, la más empírica de las artes, la más humana de las ciencias".

Traducir protocolos de ensayos clínicos

No es un libro nuevo, pues Fundación Esteve lo publicó en el año 2012, pero si es un libro de gran interés que he podido volver a revisar en estos días. Hablo del texto "Manual de traducción inglés-español de protocolos de ensayos clínicos" de Pablo Mugüerza, traductor médico autónomo. 

Como se comenta en el prólogo del libro,"si a toda traducción cabe exigirle rigor, precisión y claridad, estos atributos cobran aún más relevancia tratándose del protocolo de un ensayo clínico. Un error de traducción en un protocolo puede acarrear consecuencias graves, y hasta poner en peligro la vida de las personas estudiadas. No es exagerado, por tanto, afirmar que en cierto sentido el traductor de un ensayo debería también regirse por una norma deontológica de los médicos: ante todo, no hacer daño". Y como nos comenta el autor, "Traducir protocolos de ensayos clínicos es sumamente difícil y no está al alcance de cualquiera. No basta, por ejemplo, con ser licenciado en traducción e interpretación. Para traducirlos es preciso pertrecharse con otros elementos, cuando menos un máster en la especialidad, unas cuantas traducciones fallidas y un importante bagaje cultural. Pero un texto difícil de traducir no es una excusa para torturar al idioma, sino todo lo contrario: es una oportunidad para mimarlo. Queremos ayudar al lector a aprovechar esta oportunidad". 

Y nuestro amigo Pablo Mugüerz nos regala este manual que se puede usar de varias formas: 

1) Como un libro de lectura, para saberlo todo sobre los protocolos en la primera parte del manual (Poética de la traducción de protocolos de ensayos clínicos). 

2) Como un diccionario de equivalencias especializado, mediante la consulta del glosario que se recoge al final del texto (Glosario de equivalencias inglés-español). 

3) Como libro de consulta para conocer la opinión del autor sobre la traducción elegida y saber algo más sobre el término dudoso. 

4) Como una guía para traducir protocolos de ensayos clínicos. 

5) Además de servir para consultar términos concretos, la segunda parte (Aspectos prácticos) puede ser lectura para el traductor de protocolos que desee hacerse una idea general de la vida íntima de éstos. 

Disponía de este libro en papel, pero también es posible abordar al formato PDF de sus 185 páginas en este enlace. 

El mundo de la traducción médica está en buenas manos,  compuesto por grandes profesionales, muchos de ellos buenos amigos, pero este manual tiene la peculiaridad de centrarse en el entorno del ensayo clínico. Un buen libro que Pablo nos regala en materia de traducción médica y lo hace en dos grandes apartados, desde la Poética del ensayo clínico a la Práctica del mismo.

La azitromicina, de campaña electoral

En los últimos meses estamos asistiendo a la publicación de diversos artículos sobre la presunta eficacia de la azitromicina para los cuadros más diversos. Destacan entre ellos la displasia broncopulmonar y la bronquiolitis aguda, enfermedad esta última que se presta al ensayo de todo tipo de tratamientos... todos ellos de demostrada ineficacia.

Desde "Evidencias en Pediatría" se han hecho diversos artículos valorados críticamente intentando poner las cosas en su sitio. Respecto a la presunta eficacia de este macrólido para disminuir la incidencia de displasia broncopulmonar se hizo un AVC y un comentario asociado. Y sobre su presunto efecto preventivo para los episodios de sibilancias recurrentes post-bronquiolitis, basado ¡en un estudio piloto! se repitió la misma jugada. Aquí está el AVC y su comentario asociado.

El caso es que la campaña - realmente parece una campaña - para buscar nuevas indicaciones para la azitromicina, más allá de su efecto antimicrobiano, no cesa. Recientemente se ha publicado en JAMA un ensayo clínico sobre - nuevamente - el efecto de la azitromicina administrada precozmente para la "prevención enfermedades respiratorias graves de vías bajas en niños en edad preescolar con historia previas de dichas enfermedades". Revista respetable - nada menos que JAMA - pero de nuevo es necesario leer detenidamente el artículo. Así, en la web RESPIRAR, del Grupo de Vías Respiratorias de la AEPap, podemos leer un acertado comentario crítico de Eduardo Ortega, codirector de "Evidencias en Pediatría", que transcribo tal cual:

"En resumen, un artículo con conclusiones débiles, que no cambiaría nuestra práctica habitual. Podría ser que a un subgrupo muy seleccionado de pacientes les fuera de utilidad, pero falta definirlos bien quiénes serían, y hoy por hoy no lo están. La metodología está bien hecha, buena aleatorización y el tto estadístico es correcto. Sin embargo los intervalos de confianza para la disminución del riesgo de infección grave del grupo de tratamiento respecto al grupo placebo son muy amplios. Para prevención de futuras infecciones de repetición graves (RTI) los NNTs van disminuyendo paulatinamente (NNT: para 1 RTI, 33; para 2 RTIs, 14; para 3 RTIs, 10; para 4 RTIs, 7. Como reconocen los autores es posible que esta disminución del los NNT en infecciones de repetición pudiera ser debida a la selección de pacientes con alguna respuesta y formarían un subgrupo aparte (que probablemente estén reinfectados por gérmenes sensibles a azitromicina), que en principio no se podrían seleccionar. No es recomendable realizar cambios en nuestra práctica habitual según este artículo". Yo añadiría que es conveniente ise al final del ensayo clínico y leer la declaración de conflictos de intereses de los autores del estudio.

¿Qué podemos hacer los pediatras ante la publicación de estos estudios? Nunca insistiremos lo suficiente en la necesidad de adquirir herramientas de lectura crítica para que no intenten darnos gato por liebre. Ante la publicación de espectaculares estudios en revistas de presunto prestigio, no debemos dejarnos deslumbrar por lo que leemos... sino irnos a las secciones de "material y métodos" y "resultados". Y saberlas interpretar. Podemos asistir, respecto a la azitromicina, al mismo resultado que en su día se obtuvo con montelukast: que se produzca una prescripción exagerada del fármaco en cuestión cuando su eficacia no ha sido probada o - peor aún- cuando lo que ha sido demostrada es su ineficacia.

Día Internacional del Ensayo Clínico en "Evidencias en Pediatría"

El pasado día 20 de mayo se celebró el Día Internacional del Ensayo Clínico. Se escogió este día para recordar el primer ensayo realizado por James Lind un 20 de mayo... de 1747 sobre tratamiento del escorbuto.

Es un buen día para recordar que, aún hoy, no todos los ensayos clínicos que se llevan a cabo terminan publicándose. Un buen día para recordar y tener muy presente la iniciativa "All Trials" que pretende acabar con esta práctica de la "no publicación" de los resultados de todos los ensayos clínicos, algo de lo que ya hablamos en este blog.

Y es un excelente día para iniciarse en la comprensión y lectura crítica de este tipo de diseño. En "Evidencias en Pediatría" se ha publicado una serie de artículos dedicados a explicar qué es un ensayo clínico, con el fin de que todo el que lo desee pueda aprender sus características fundamentales. Os ofrecemos a continuación ese listado de artículos imprescindibles:

• Ensayo clínico (I). Definición. Tipos. Estudios cuasiexperimentales
• Ensayo clínico (II). Fases. Aspectos legales
• Ensayo clínico (III). Aleatorización. Enmascaramiento 
• Ensayo clínico (IV). Resultados. Variables y medidas de efecto e impacto

Esperamos que os resulten intereantes.Y "feliz día internacional (con retraso) del ensayo clínico".

Comunicación científica (XIX). Conocimientos básicos para leer (y escribir) un artículo científico (6): Listas de comprobación de estudios experimentales

El ensayo clínico (EC) es el diseño que se considera el patrón oro en intervenciones terapéuticas y el factor clave es la aleatorización. Dado que es el tipo de estudio epidemiológico que presenta menores errores sistemáticos o sesgos, el EC constituye la mejor prueba científica para apoyar la eficacia de las intervenciones terapéuticas, ya directamente por la información proporcionada por un EC, o indirectamente a través de las revisiones sistemáticas y/o metanálisis de distintos EC.

Las listas guía (check list) de comprobación de artículos son herramientas diseñadas para ayudar a alcanzar ciertos estándares de calidad, ética y rigor científico, al proporcionar un conjunto de recomendaciones que orientan hacia una conducta adecuada. El germen de estas listas guía procede, como no podía ser de otra forma, de los estándares aplicados al EC aleatorizado, patrón oro de la publicación biomédica, y es preciso que se describan detalladamente, con exactitud y con transparencia, su diseño, ejecución, análisis y resultados. Sin embargo, la información facilitada en las publicaciones es muchas veces insuficiente o inexacta y estas carencias motivaron el desarrollo de la declaración CONSORT (acrónimo de CONsolidated Standards Of Reporting Trials) en 1996.
Nos encontramos en la tercera generación de la declaración CONSORT y en el archivo adjunto revisamos los 25 ítems que se consideran críticos y que por tanto deberían incluirse en todo informe de un EC aleatorizado.

Cuando existen razones que impidan la realización de un EC aleatorizado son necesarios los estudios de intervención no aleatorizados, pero para comunicar con transparencia los resultados obtenidos en ellos debe emplearse la lista de comprobación TREND (acrónimo de Transparent Reporting of Evaluations with Non-Randomized Designs). Y en este artículo también revisamos los 22 ítems de la declaración TREND con una breve descripción de cada uno.

Toda la información en el artículo adjunto y en el enlace propio de Acta Pediátrica Española.

Comunicación científica (xix) lista de comprobación de estudios experimentales from Javier González de Dios

Plagiocefalia posicional: casco, ¿sí o no?

Desde que, dentro de las recomendaciones para disminuir el riesgo de muerte súbita del lactante (SMSL), se incorporó la de "ponle a dormir boca arriba" se ha constatado, además de una disminción de los casos de SMSL, una "epidemia" de plagiocefalia posicional (PlP), derivada de mantener la cabeza constantemente apoyada contra el plano de la cuna. Existen casos de PlP leves, moderados y, por supuesto, graves en cuanto al grado de deformidad. Una de las intervenciones que se ha aonsejado para corregir esta deformidad craneal es el uso de casco.

¿Qué sabemos del uso de casco en estos niños? En "Evidencias en Pediatría" se ha abordado el tema en diversas ocasiones cuya lectura recomendamos:

Traducciones de artículos:

• ¿Qué papel juega el tratamiento con casco ortopédico en la plagiocefalia posicional? 
• A un niño de 2 años con una ligera asimetría craneal se le diagnostica plagiocefalia. Los padres quieren una solución ¿Qué se puede hacer, si es que se puede hacer algo, para corregir su asimetría craneal?

Sección "Del artículo al paciente":

• Eficacia del tratamiento con ortesis craneal para la corrección de la plagiocefalia postural 

Hasta la fecha de publicación de estos artículos no existía aún ningún ensayo clínico que demostrara o no la eficacia de esta intervención. Estos artículos recomendaban, en líneas generales, prudencia y hacer hincapié en la fisioterapia, las maniobras de rehabilitación y el consejo a los padres antes de recomendar el casco. Pero en fechas recientes hemos asistido a la publiación del primero de ellos, valorado críticamente en "Evidencias en Pediatría":

• El uso del casco en los lactantes con deformación craneal tiene una eficacia controvertida 

Este ensayo clínico se realiza con pocos sujetos participantes (dos grupos de 42) y los resultados se midieron a los 224 meses, no constatando diferencias significativas entre el uso de casco y la evolución natural. A la limitación que implica el escaso tamaño de muestra se ha de añadir que en el estudio se excluyeron los casos graves de deformidad y que seis niños del grupo de intervención no usaron el casco que debían llevar (y que un paciente del grupo control, sin casco, sí lo llevó). Estas "violaciones del protocolo" han podido influir también en los resultados, dado el muy reducido tamaño de la muestra. 

Sin embargo, como siempre en medicina, ha de imperar el sentido común: independientemente de las limitaciones del ensayo, no parece aconsejable recomendar intervenciones "invasivas" (y el casco lo es) en niños con plagiocefalia leve-moderada (todos los niños del ensayo la tenían), lactantes que muy posiblemente se recuperan espontáneamente de este problema, con ayuda de unas mínimas medidas de rehabilitación fisioterapia.

Queda por dilucidar si el casco es efectivo en casos de deformidad grave. Aún no se ha hecho un ensayo clínico que valore esta hipótesis. Parece razonable, hasta que se dispongan de más datos, derivar a ese escaso número de niños con PlP - la inmensa minoría - para tratamiento de su deformidad con casco hasta que se dispongan de datos fiables sobre la magnitud de su efecto.

¿Cómo se prueban los tratamientos? Segunda edición en español de "Testing Treatments"

Ya hemos hablado en este blog de la iniciativa "Testing Treatments". Aparte de disponer de su propia web, su contenido se plasma en un libro del que anunciamos, vía cuenta de twitter de nuestro colega Giordano Pérez Gaxiola, la publicación de su segunda edición.

Ya pueden descargar el PDF de la segunda edición de "Cómo Se Prueban Los Tratamientos" http://t.co/MsszC8Geh2 @TestTreatments #TTi
— GIORDANO (@giordanopg) septiembre 11, 2014

Haciendo un poco de memoria se trata de un libro dirigido tanto a profesionales como a pacientes. Porque a todos nos conciernen cuestiones como las que aparecen en la portada de la web:

"Este sitio web es para ayudarte a distinguir si un tratamiento es mejor que otro. En otras palabras, qué es una “prueba imparcial” de los efectos de un tratamiento. 

• ¿Por qué son necesarias las pruebas imparciales de los tratamientos? 
• ¿Qué son las pruebas imparciales de los tratamientos? 
• ¿Qué se puede hacer para mejorar cómo se prueban los tratamientos?" 

Y a estas cuestiones intenta responder el libro. Podéis descargarlo gratuitamente desde este enlace o bien desde el siguiente slideshare:

Cómo se prueban los tratamientos (2ª edición) from Cristobal Buñuel

¿Sabes cómo se prueban los tratamientos?

Todos sabemos qué es un ensayo clínico... ¿o no? Venga, el que no tenga duda alguna que levante el dedo...

Realmente un ensayo clínico tiene mucha más complejidad que la que la mayoría de los profesionales pensamos y es realmente complicado sintetizar en pocos minutos y explicar de forma amena todos y cada uno de los detalles de un estudio de estas características.

Conscientes de ello la iniciativa "Testing Treatments", en su web en español "Cómo se prueban los tratamientos" han editado un magnífico vídeo que nos explica de forma resumida y divertida todos y cada uno de las principales característica de un ensayo clínico. He llegado a conocerlo a través de la cuenta en Twitter de nuestro colega y amigo Giordano Pérez-Gaxiola. El vídeo está disponible en diversos idiomas, entre ellos el nuestro: el español.

Test Clinicos - es from ECRAN project on Vimeo.

Esperamos que disfrutéis con el video... y no dejéis de bucear por la web "Cómo se prueban los tratamientos". La ciencia, el rigor y la amenidad se dan la mano en esta magnífica iniciativa.

Neo-Dividencias. Una cosa es una cosa y seis, media docena.

Siempre me he preguntado por qué en los niveles de evidencia todas las clasificaciones colocan a los "expertos" en el más bajo nivel de evidencia. Y ocurre en cualquier grupo que jerarquice la evidencia, sea el Centre for Evidence-Based Medicine (CEBM) de Oxford, Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), Canadian Task Force on Preventive Health Care (CTFPHC), United State Preventive Services Task Force (USPSTF), U.S. Agency for Health Research and Quality (AHRQ) o cualquier Agencia de evaluación de tecnologías sanitarias. 

Creo que, tras la lectura del artículo "Special populations: do we need evidence from randomized controlled trials to support the need for respiratory syncytial virus prophylaxis?", empiezo a dilucidar algo de mi duda previa. El artículo, de aconsejable lectura para entender esta entrada, está escrito por dos expertos: el canadiense B Paes y el italiano P Manzoni. Resumo su contenido: 

- Analizan las bondades (no las limitaciones) de los dos únicos ensayos clínicos con palivizumab: en prematuros y en cardiópatas. 

- Establecen un coste-efectividad favorable del palivizumab, sin ningún tipo de análisis, salvo unas citas bibliográficas que consideran rentable el estudio de evaluación económica. Nada que ver con un análisis en profundidad como el realizado en nuestras entradas previas de "los lunes al mab": quien esté interesado puede revisar estos enlaces previos (1, 2, 3 y 4). 

- Describen la posibilidad de que el palivizumab también sea útil en determinadas enfermedades: procesos neuromusculares, fibrosis quística, síndrome de Down, niños inmunocomprometidos, etc. 

- Establecen el siguiente silogismo: 1) el palivizumab es eficaz y seguro en prematuros y cardiópatas, poblaciones de riesgo para la infección por VRS; 2) se han considerado otras poblaciones de riesgo para la infección por VRS; 3) el palivizumab deberá ser eficaz y seguro para esas otras poblaciones de riesgo. 

- Y, dada la dificultad de realizar nuevos ensayos clínicos, proponen fundamentar su uso en la clínica en base a estudios de cohorte y casos y controles. 

Tremenda reflexión en manos del poder mediático del "experto" y de ahí el titular del post, ese dicho popular de "una cosa es una cosa y seis, media docena". Yo esto, si lo dice un residente en mi servicio no pasa la rotación... Pero claro, son expertos que han impartido conferencias repetidas para Abbot y que incluso, caso del Dr Paes, lidera el estudios CARESS (Canadian Registry of Synagis). Aún así, apliqué el beneficio de la duda, pues podría haber sido un mal silogismo. Pero ni por esas: el argumento se repite en otra publicación posterior y, en este caso, aplicado a otra nueva indicación: las enfermedades raras. 

Conclusión: cinco lustros después de la aparición del palivizumab, se mantiene la polémica. Una polémica que está resultando difícilmente sostenible desde el punto de vista económico y sobre la que se deben tomar decisiones ya a nivel de macro, meso y microgestión. 

El estudio de evaluación económica de Hampp y cols ya no sólo plantea a quién aplicar palivizumab y durante cuánto tiempo, sino que da un paso más: con el coste actual no es asumible en ninguna indicación (ni tan siquiera en los grupos de mayor riesgo, como son los prematuros < 32 semanas con enfermedad pulmonar crónica y cardiopatía, todo junto). Las tomas de decisiones se deben realizar con un adecuado balance en el triángulo médico-paciente-industria farmacéutica y el triángulo beneficios-riesgos-costes. El estudio de Hampp y cols, liderado desde la FDA, estima cuál sería el coste medio por dosis de palivizumab para presentar un adecuado coste efectividad incremental para un episodio evitado de hospitalización por VRS: 45 $, es decir un 97% menos del coste actual. 

Es decir, nada es bueno o malo per se, depende de sus indicaciones. Y la advertencia con este anticuerpo monoclonal es bajar el precio del producto (pero mucho) o limitar sus indicaciones (pero mucho). Y la literatura de los "expertos" va por otra línea: aplicarlo a poblaciones de riesgo incluso sin ensayos clínicos. Con el paso que esto lleva, el palivizumab puede acabar casi en calendario universal. Y esto no es posible, ni bueno, ni sostenible: los gestores tienen que controlar los gastos y pedir explicaciones.

Y, claro, llegados aquí, "una cosa es una cosa y seis, media docena". Creo que con artículos así, los "expertos" que no utilizan con sensatez las pruebas científicas se merecen continuar en la parte más inferior del nivel de evidencia. 

Este tratamiento es nuevo pero... ¿es mejor?

A esta pregunta, y a otras similares, intenta dar respuesta el libro "Testing Treatments interactive (TTi)" en español.

Este texto se ha convertido en un sitio web en español promovido por Giordano Pérez-Gaxiola, pediatra inquieto como pocos, colaborador activo de "Evidencias en Pediatría" y editor del blog "Sin estetoscopio".

El libro en cuestión está dirigido tanto a profesionales como a pacientes. Porque a todos nos conciernen cuestiones como las que aparecen en la portada de la web:

• ¿Cómo sabes si un tratamiento es mejor que otro, o si las pruebas acerca de los beneficios y perjuicios de un tratamiento son válidas? 
•  ¿Las investigaciones actuales estudian lo que tú quieres saber? Si no, ¿qué puedes hacer para que las investigaciones sobre tratamientos sean más pertinentes para ti? 

Qué, ¿estáis interesados en conocer las respuestas? ¿Y quién no? Podéis leer el texto íntegro del libro, en español y sin coste alguno, haciendo clic en este enlace.

¿Quién mejor que el propio Giordano para que, desde su prólogo, nos cuente en profundidad de qué va esta obra y este sitio web:

"Los vocablos incertidumbre, imparcialidad, transparencia, participación ciudadana, no se escuchan de manera frecuente en conversaciones entre médicos. Tampoco entre los médicos y sus pacientes. Son palabras que parecen extraídas de un informe de gobierno o de una manifestación política. Sin embargo, todas ellas, o algún sinónimo, aparecen una y otra vez en Cómo se prueban los tratamientos. El libro, y éste, su correspondiente sitio web, fueron escritos pensando en los pacientes y en el público en general, y los invitan a colaborar con los profesionales de la salud para mejorar la calidad de la atención sanitaria en todos los niveles. 

A los médicos no nos gusta pensar en incertidumbres. Incertidumbre significa duda. No nos gusta dudar acerca de los beneficios que pueden tener los tratamientos que recomendamos. Si doy un tratamiento es porque funciona. Si aparece en una guía clínica, es porque funciona. Pocas veces nos preguntamos cómo es que llegó a esa guía clínica, o cuáles son las bases científicas, las pruebas, por las cuales se recomienda o no un tratamiento. Pensamos en términos de blanco y negro. Si la guía clínica lo recomienda, entonces funciona. Si no lo recomienda, entonces no funciona. Lo curioso es que sí estamos conscientes de que existen pacientes que no mejoran a pesar de que hagamos todo al pie de la letra. O viceversa, sabemos que algunos pacientes pueden mejorar aún si no les hacemos nada. ¿Qué tanto es gracias a nosotros? ¿Qué tanto es la evolución natural? 

Para reducir la incertidumbre, los tratamientos deben ser probados de manera imparcial. Si lanzo una moneda al aire 5 veces, podría caer 4 veces cara y 1 vez cruz. Esto no significa que la moneda está “cargada”, simplemente que el azar intervino. De igual manera, los estudios de investigación pueden generar resultados que sólo se deben al azar. No se necesita ser médico para entender esto. Tampoco se necesita ser profesional de la salud para entender que no es correcto evaluar los beneficios de un tratamiento comparando a pacientes jóvenes que lo reciben con pacientes mayores de 60 años que no. No se pueden comparar peras con manzanas. O para entender que la mente humana es poderosa y que el efecto placebo existe.

En el siglo pasado, si alguien hubiera mostrado a todo el mundo un protocolo de investigación desde su concepción se le habría acusado de ingenuo. “Le van a robar la idea”, pensarían los paranoicos. “No servirá para nada”, pensarían los pesimistas. Ahora es algo que fomentamos.

Supongamos que hago un estudio sobre el medicamento X. Si nadie sabe que lo estaba realizando, y mi estudio tiene resultados negativos y no se publica, se seguirán gastando recursos e incluso vidas en otros estudios para ver si dicho medicamento funciona o no. ¿Qué pasa si hay 10 estudios no publicados que dicen que no sirve y el único estudio que dice lo contrario sí se publica? Dará la impresión que el medicamento es efectivo. Cuando hay un interés monetario, esto puede pasar fácilmente. Antes de hacer un estudio debemos de conocer todos los que se han hecho previamente, para ver si realmente es necesario. Al hacer el proceso transparente y registrar un protocolo desde su inicio, podemos rastrear todos los estudios que al final no se publicaron por cualesquiera que fuera la razón. La investigación debe ser transparente, y útil. Y para que sea útil también se necesita la participación ciudadana.

Los médicos creemos saber qué es mejor para cada paciente. No necesariamente es así. Los pacientes pueden tener una perspectiva muy distinta a la que nos imaginamos. La participación del público en el diseño de los estudios de investigación y en la toma de decisiones sanitarias es algo relativamente nuevo y que está teniendo un impacto muy importante en la atención sanitaria.

Cómo se prueban los tratamientos nos invita a reflexionar cómo es que sabemos si un tratamiento funciona, y qué tan seguros estamos de ello. Nos invita a despejar dudas. Esto lo hace mediante ejemplos históricos, relatando historias tanto de tratamientos fallidos como de logros científicos. Explica de forma sencilla para todo público qué son las pruebas imparciales de los tratamientos. Da sugerencias para un mejor futuro en el cual exista investigación que sea transparente y enfocada en los desenlaces importantes para los pacientes. E invita a los pacientes a ser participantes activos y no sólo receptores de los cuidados de su salud.

Aunque el libro se escribió para pacientes y consumidores de los servicios de salud, encuestas previas de usuarios han mostrado que también los médicos y otros profesionales de la salud lo consideran útil y lo recomiendan. De igual manera, el sitio web forma parte integral de la versión impresa del libro, complementando e ilustrando sus conceptos.

Si no eres médico, pero alguna vez te has preguntado cómo llega un medicamento desde el laboratorio hasta el paciente, lee este libro y explora el sitio web. Si te inquieta saber por qué un médico puede recomendar un tratamiento y por qué otro no, o por qué los tratamientos cambian de un año a otro, o por qué la atención sanitaria debe basarse en pruebas científicas y no en anécdotas, lee este libro y explora el sitio web.

Y si eres profesional de la salud, simplemente, lee este libro. 

Giordano Pérez Gaxiola, Editor, Testing Treatments interactive Español Diciembre 2012"

Neo-Dividencias. A vueltas con el tratamiento de la encefalopatía hipóxico-isquémica: ¿entidad huérfana, adoptada o en acogimiento?

La encefalopatía hipóxico-isquémica (EHI) perinatal constituye una importante causa de morbi-mortalidad en el periodo neonatal y de discapacidad ulterior en el niño. Una proporción significativa de estos neonatos fallecen durante el periodo neonatal o sobreviven con discapacidad. Los neonatos con EHI moderada presentan un riesgo de muerte del 10% y, entre los supervivientes un 30% presentarán discapacidad de gravedad variable, mientras que los RN con EHI grave tienen un riesgo de muerte del 60% y prácticamente la totalidad de los que sobreviven tendrán discapacidad permanente. La EHI contribuye a cerca del 20% del total de niños con parálisis cerebral. La incidencia de la EHI significativa (moderada y grave) en nuestro entorno es aproximadamente de 1 caso por cada 1000 recién nacidos a término o casi término 

Es lógico que se busquen terapias para disminuir la morbi-mortalidad de la EHI, pero también es habitual en esta entidad que la hipótesis beneficiosa de un fármaco no se traslade de la experimentación animal a la práctica clínica en recién nacidos. Y este es un aspecto que es constante en mis 25 años de profesión alrededor de la Neonatología: de ahí, que durante el siglo XX a la EHI se le haya considerado como una entidad huérfana de intervenciones terapéuticas específicas dirigidas a prevenir o aminorar el daño cerebral asociado a esta agresión perinatal. Y este camino sigue en el siglo XXI, tal como vemos en la reciente revisión sistemática bajo el título de "Allopurinol for preventing mortality and morbidity in newborn infants with hypoxic-ischaemic encephalopathy", nuevamente sin resultados concluyentes. 

Afortunadamente este panorama ha cambiado en los últimos 10 años, al mostrar varios ensayos clínicos que la reducción de la temperatura cerebral de 3-4º C, mediante un enfriamiento corporal total o selectivo de la cabeza, constituye una intervención eficaz y segura para reducir la mortalidad y la discapacidad mayor en los supervivientes. Este beneficio de la hipotermia neonatal ya se demostró en la revisión sistemática publicada el año 2007: "Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy" y se ha confirmado en posteriores ensayos clínicos multicéntricos de calidad. Y de ello ya dimos buen aviso en este blog hace casi 3 años cuando hablamos por primera vez de la necesidad de un "código hipotermia" para España. 

Hace 5 meses ya comentábamos del inicio de la Guía de práctica clínica (GPC) sobre "Encefalopatía hipóxico-isquemica (EHI) en el recién nacido de edad mayor o igual de 35 semanas". Una GPC necesaria para emitir recomendaciones graduadas por el nivel de evidencia, y que nos proporcione conclusiones para la práctica clínica y también para la investigación. Pues en este último campo también será preciso conocer en donde vale la pena avanzar y en donde no vale la pena insistir.

Mientras llegan los resultados de esta GPC aún en marcha está claro por donde se enfoca el esfuerzo y la investigación: en estudio de los beneficios, complicaciones asociadas, costes y pronóstico final de los recién nacidos con EHI tratados con hipotermia neonatal. Y para prueba un botón: el reciente estudio de Shankaran S y cols publicado en NEJM, con resultados de la hipotermia a los 6-7 años más modestos de lo esperado: "The rate of the combined end point of death or an IQ score of less than 70 at 6 to 7 years of age was lower among children undergoing whole-body hypothermia than among those undergoing usual care, but the differences were not significant. However, hypothermia resulted in lower death rates and did not increase rates of severe disability among survivors". Un conclusión que plantea algunos interrogantes, y deja en el aire una duda: ¿será que la hipotermia neonatal no es tanto como esperábamos...?. Confiemos que la EHI no siga siendo huérfana,... al menos que viva en adopción o acogimiento, pues el tema es bien importante.

Todo lo que conviene saber sobre estudios de intervención terapéutica: el ensayo clínico

El Grupo de Trabajo de Pediatría Basada en la Evidencia (GT-PBE) tiene diferentes objetivos, pero uno nuclear es el de realizar funciones formativas en dos áreas fundamentales: a) realización de talleres de búsqueda bibliográfica y b) realización de talleres de lectura crítica.

Esta formación está vinculada a los Congresos de la Asociación Española de Pediatría, a cursos de formación del GT-PBE en distintas provincias o, bien, a la actividad individual de sus miembros en sus entornos de trabajo.

En el manual de supervivencia para adentrarse en la práctica de la Medicina basada en pruebas, la parte más amable de la formación suele ser la búsqueda de información bibliográfica (vinculada a PubMed y a otras diferentes fuentes de información) y la parte más ardua suele vincularse a la valoración crítica de documentos científicos.

Los objetivos de la valoración crítica es conocer la VALIDEZ, IMPORTANCIA y APLICABILIDAD de las pruebas científicas. Y los fundamentos de enseñanza se vinculan a conocer las bases teóricas básicas (a través del Evidence-Based Medicine Working Group, Critical Apraisal Skill Programme, etc), habituarse a la dinámica de los talleres de lectura crítica y manejar los conceptos metodológicos (estadísticos y epidemiológicos) básicos. Entender que la esencia de una investigación es la letra pequeña del artículo (Material y métodos y Resultados) y es ahí en donde podemos indagar la validez interna y la validez externa de los estudios.

El ejemplo de valoración crítica más utilizado suele vincularse al ENSAYO CLÍNICO, "patrón oro" de la publicación biomédica. En Evidencias en Pediatría hemos publicado algunos aspectos teóricos al respecto, así como de la útil lista de comprobación CONSORT. En Pediatría necesitamos más y mejor ensayos clínicos, por lo que conocer en profundidad los aspectos relacionados con este diseño científico y con su análisis crítico puede ser de utilidad. Os dejamos una presentación sobre un taller realizado a residentes de Pediatría y que está fundamentado en el trabajo que elaboramos desde el GT-PBE. Esta presentación se complementa con la sesión transoceánica que Cristóbal realizó sobre valoración crítica hace un mes con los compañeros de México.

Esperamos que os resulte sencilla y útil.

Análisis crítico de un ensayo clinico

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Ensayos clínicos de no inferioridad: una presentación de Carlos Cuello

Cuando leemos un ensayo clínico estamos acostumbrados a interpretar la eficacia, entendida como que "un tratamiento A es superior a otro tratamiento B".

Y solemos confundirnos o liarnos cuando nos enfrentamos a otro tipo de ensayos, los que intentan estudiar la "no inferioridad" de un tratamiento respecto a otro.

Y la diferencia entre ambos es muy importante. Y se entiende mucho mejor con imágenes y gráficos que con palabras.

Así que os dejo una clarificadora presentación de Carlos Cuello, del Centro de Medicina Basada en Evidencia del Tecnológico de Monterrey. Con dos sencillos ejemplos futbolísticos muy entretenidos (Carlos frente a Cristinano Ronaldo y Messi frente a Cristiano Ronaldo lanzando penaltis) es muy difícil no comprender perfectamente qué es un ensayo de no inferioridad. Fijaos en la amplitud de los IC 95% y en el límite de "no inferioridad" que debe ser siempre fijado a priori.

Os dejo la presentación. Que la disfruteis:

Ensayo clínico de no inferioridad

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¿Cuál es el mejor tratamiento de la parálisis facial de Bell?

La parálisis facial periférica idiopática o parálisis de Bell (o primaria o a frigore) es aquella que se presenta de comienzo agudo y su causa no es claramente conocida; se ha asociado con el enfriamiento brusco del rostro (parálisis a frigore), aunque actualmente la etiología se atribuye a un proceso inflamatorio en el nervio debido a una infección viral (particularmente de la familia herpes virus).

En la serie "Preguntas y respuestas en farmacología clínica" (de la que ya hemos hablado en el blog), Pallavicini y cols han contestado a la pregunta sobre la eficacia de los glucocorticoides y antivirales en el tratamiento de la parálisis de Bell.

Las conclusiones se fundamentan, principalmente, en 2 ensayos clínicos (Sulllivan y cols, 2009 y Engström y cols, 2008) y en 2 revisiones sistemáticas de la Colaboración Cochrane (Lochart y cols, 2009 y Salinas y cols, 2010):

-La mayor parte de los pacientes con parálisis de Bell se recupera de forma espontánea, pero hasta un 30% presenta algún tipo de secuela sin tratamiento.
-Se ha demostrado que el tratamiento con glucocorticoides iniciado en las primeras 72 hs del inicio de los síntomas reduce el riesgo de presentar secuelas, y que por cada 11 pacientes tratados con glucocorticoides se consigue que uno más se recupere.
-No se han documentado efectos beneficiosos con el tratamiento antiviral, solo o añadido a glucocorticoides. Es posible que, si el virus del herpes tiene un papel etiológico, ya no esté en plena replicación cuando se manifiesta clínicamente la lesión que pueda haber sufrido el nervio facial como respuesta a la infección.
-Por tanto, con los datos actualmente disponibles, el tratamiento se debería basar en medidas de protección física ocular y glucocorticoides. La pauta de estos ha variado en los distintos ensayos clínicos, pero es de destacar que su eficacia se apoya sobre todo en los dos ensayos publicados más recientemente, en que se ha utilizado prednisolona por vía oral durante 10 días, ya sea 25 mg cada 12 h o bien 60 mg al día los primeros 5 días, con un descenso progresivo en los días siguientes (o su equivalente en Pediatría, normalmente 1-2 mg/Kg/día).

Las pruebas son sólidas; la pregunta siguiente es clara: ¿aplicamos la evidencia a la práctica clínica?. Un reciente artículo publicado en Anales de Pediatría por Monge Galindo y cols realiza un audit del protocolo de manejo de la parálisis de Bell en pediatría. El trabajo mediante protocolos basados en pruebas científicas actualizadas y su autoevaluación constituyen un instrumento para disminuir la variabilidad y optimizar la práctica asistencial, representando un método de primer orden en la formación médica

El tratamiento de la retinopatía de la prematuridad está de actualidad

La retinopatía de la prematuridad (ROP) es una patología clásica del gran prematuro, cuyo peor resultado es la ceguera. Debido a los avances en el cuidado neonatal (especialmente basados en el diagnóstico y tratamiento precoz) esta posibilidad es relativamente baja si se dispone de los medios adecuados. Tres estudios han marcado un hito en el tratamiento de la ROP:

- En 1998 el ensayo clínico CRYO-ROP (CRYOtherapy of Retinopathy Of Prematurity) estableció el uso inicial de la crioterapia.
- En 2003 el ensayo clínico ETROP (Early Treatment of Retinopathy Of Prematurity) estableció las bases del tratamiento láser.
- En 2011 el ensayo clínico BEAT-ROP (Bevacizumab Eliminates the Angiogenic Threat of Retinopathy Of Prematurity) acaba de publicarse en NEJM (concretamente el 17 de febrero)en el que se valora la utilidad de este anticuerpo monoclonal (cuya ficha técnica indica su utilidad actual para el tratamiento de primea línea del carcinoma metastásico de recto, colón y mama).
Toda una aparente revolución, pues bevacizumab funciona como un agente anti-VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) y podría mejorar la relación beneficio-riesgo de las terapias previas (crio y laserterapia) al permitir el desarrollo de los vasos retinianos periféricos tras su aplicación.

El estudio de Mintz-Hittner cols es un ensayo clínico multicéntrico (15 hospitales), aleatorizado y estratificado (en zona I y II de ROP), pero sin cegamiento. Su estructura PECOT es: Pacientes (prematuros menores o iguales de 1500 g y 30 semanas de gestación con ROP en estadio 3+ en zona I y en zona II posterior), tratamiento Experimental (bevacizumab intravítreo, n= 75) y tratamiento Comparativo (tratamiento con laser, n= 75), Outcome o variable principal (recurrencia de la ROP que requiera nuevo tratamiento) y Tiempo (antes de las 54 semanas de edad postmenstrual). En el estudio hay escasas pérdidas postaleatorización (7 pacientes) y se realiza análisis por intención de tratar. Resultado principal: en el grupo de bevacizumab un 4% presentó recurrencia de la ROP frente al 22% en el grupo de láser, OR= 0,17 (IC95% 0,05 a 0,53, p= 0,002), pero este efecto sólo fue significativo en la zona I (p= 0,003) no en la zona II (p= 0,27). El tamaño muestral del estudio no es suficiente para valorar la seguridad del producto, por lo que parece imperativo ampliar el tamaño muestral de los estudios para responder a esta cuestión. Si esta cuestión se responde, dada su eficacia (y mayor facilidad de aplicación que otras terapias), se podría considerar como tratamiento de elección en la zona I de la ROP, el subgrupo con mayor fracasos en el tratamiento.

Recomendable la lectura de este ensayo clínico, y en el que destaco también la Figura 1 en la que se explica la patogénesis de la ROP, con sus 3 zonas y sus 5 estadíos (lo que suele ser todo un hándicap llegar a entederlo para la mayoría de los pediatras).

Dudas en el mejor manejo de la ROP. Pero también en la forma de hacer un cribado eficiente para la población de riesgo, tal como nos indican dos trabajos publicados en el último número de Pediatrics (Binenbaum y cols y Slidsborg y cols).

Esfuerzos diversos que redundarán en mejores resultados en salud: menos prematuros con ceguera.

¿Hay que tratar con antibióticos a todos los niños menores de dos años con otitis media aguda?

Ayer se publicó en NEJM un ensayo clínico realizado en niños menores de 24 meses con otitis media aguda. Se comparaba el tratamiento antibiótico (amoxicilina más ácido clavulánico, a 90 mg/ kg de amoxicilina, durante 10 días) frente a placebo. La variable de resultado principal fue el tiempo transcurrido hasta la resolución de los síntomas. Se establecieron controles de seguimiento al 4º-5º día, 10º-12º día y a los 21-25 días.

El ensayo es de una gran complejidad, y requerirá de un análisis más minucioso en su día en "Evidencias en Pediatría". Por ello voy a centrarme en algunos aspectos clave, a sabiendas de que otros merecerán una reflexión más reposada.

Ateniéndonos a la variable de resultado principal (tiempo transcurrido hasta la desaparición de los síntomas), podemos constatar que en este ensayo sucede lo que ya diversas revisiones sistemáticas han puesto de manifiesto: la duración de los días con síntomas (JAMA, Colaboración Cochrane) se acorta en el grupo tratado con antibióticos. Así, al 2º, 4º y 7º día de seguimiento el porcentaje de niños sin síntomas en el grupo de intervención fue de 35%, 61% y 80% frente a 28%, 54% y 74% en el grupo placebo. No se ofrece el resultado de estos porcentajes al 10-12 día de seguimiento.

Los subrayados en negrita están puestos intencionadamente. ¿Podemos considerar, desde un punto de vista clínico, importante esa diferencia de un 6% al 7º día de evolución? Viendo la tendencia de los porcentajes de ambos grupos durante el seguimiento, podemos suponer que al 10-12 día las diferencias entre grupos, si las hubo, serían aún menores.

Este ensayo viene a corroborar, junto a otros realizados también en niños menores de dos años, que la otitis media aguda tiende a comportarse de forma similar que en niños más mayores: los antibióticos aceleran la resolución de la enfermedad. No se puede deducir, de los resultados de este reciente ensayo, que los antibióticos "curan más" que la conducta expectante sino que "curan antes".

Es importante destacar este hecho ya que este estudio fue ayer la estrella en Twitter, siendo citado centenares de veces. Y 140 caracteres no dan para mucho, y pueden llevar al lector "twiteador" a conclusiones que no se ajustan a la realidad. Como por ejemplo que es necesario tratar a todos los niños menores de dos años con amxicilina más ácido clavulánico si tienen otitis.

Un aspecto adicional que requiere comentario aparte es el antibiótico escogido para el estudio, la asociación amoxicilina-ácido clavulánico. Los autores, para justificarlo, refieren: "Because amoxicillin–clavulanate has been shown to be the most effective treatment for acute otitis media, we chose it as the active treatment in our study". Esto no es así. Cuando está indicado, el tratamiento antibiótico de elección es la amoxicilina sola, como se recomienda en las guías de práctica clínica sobre manejo de esta enfermedad: la guía de ICSI, Ministry of Health Services de British Clumbia (Canadá), o la de la AAP por poner tres ejemplos. Quizá en la elección de la asociación amoxicilina más ácido clavulánico ha podido influir la vinculación de algunos de los autores con la empresa fabricante del antibiótico (página 114 del estudio, en la declaración de conflicto de intereses) o quizá no, pero sorprende que los autores utilicen, para justificar su elección, la guía de la AAP que dice esto: "If a decision is made to treat with an antibacterial agent, the clinician should prescribe amoxicillin for most children. (This recommendation is based on randomized, clinical trials with limitations and a preponderance of benefit over risk.) When amoxicillin is used, the dose should be 80 to 90 mg/kg per day. (This option is based on extrapolation from microbiologic studies and expert opinion, with a preponderance of benefit over risk.)".

De todos modos, los autores son finalmente prudentes en su conclusión principal, y con ella nos deberíamos quedar: el antibiótico (amoxicilina más clavulánico) "tended to reduce the time to resolution of symptoms and reduced the overall symptom burden and the rate of persistent signs of acute infection on otoscopic examination". Lo que viene a confirmar lo que ya conocíamos de estudios previos. En niños menores de 24 meses sin factores de riesgo asociados podemos aplicar similares recomendaciones que se establecen para niños más mayores: conducta expectante sin tratamiento, conducta expectante seguido de antibioterapia si no existe mejora clínica con tratamiento sintomático en 48-72 horas, o bien tratamiento desde el inicio con amoxicilina a altas dosis si el estado del niño así lo requiere.

Las “3B” de la cafeína en la apnea de la prematuridad

El Caffeine for Apnea of Prematurity Trial Group (CAP) es un estudio multicéntrico (de Canadá, Australia, Europa, Israel y Estados Unidos) que viene desarrollando sus investigaciones desde hace más de 5 años. El mayor impacto se ha traducido en los resultados del ensayo clínico multicéntrico sobre la utilización de cafeína en prematuros <>ensayo clínico ha sido publicado en NEJM en dos partes:

-En el año 2006 se presentaron los datos de seguridad y eficacia a corto plazo (antes del alta hospitalaria), con unos resultados esperanzadores respecto a la reducción en la incidencia de displasia broncopulmonar (OR ajustada: 0,63, IC 95% 0,52 a 0,76, p=0,001)) y en un análisis post-hoc se aprecia también se precisa menos intervención para el conducto arterioso persistente, tanto médica (OR: 0,67, IC 95%: 0,55 a 0,81) como quirúrgica (OR: 0,32, IC 95%: 0,22 a 0,45). Sobre las fortalezas y debilidades de este potente ensayo clínico tuvimos oportunidad de comentarlo en Evidencias en Pediatría.

-En el año 2007 se presentaron los verdaderos objetivos primarios del ensayo, que no eran otros que los efectos a largo plazo (una variable compuesta de muerte, parálisis cerebral, retraso del neurodesarrollo, sordera y ceguera a la edad corregida de 18-21 meses). También los resultados resultaron esperanzadores: mejoría de la tasa de supervivencia sin retraso en el neurodesarrollo (OR ajustada: 0,77; IC95% 0,64 a 0,93; p=0.008).

Este mismo grupo CAP acaba de publicar en el año 2010 en Pediatrics el estudio de evaluación económica retrospectivo aprovechando los datos del ensayo clínico, cuyas características son: análisis de coste-efectividad, con perspectiva del tercer pagador, horizonte a 18-21 meses, tasa de descuento del 3% y análisis de sensibilidad. Los resultados son claros: el grupo de intervención con cafeína siempre es dominante respecto al grupo placebo con un ahorro de costes de 9039$ (IC95% 14749 a 3375, p=0,014).

Dos aspectos interesantes destacamos en este estudio:
1) El interés de los ensayos clínicos que incorporan un estudio de evaluación económica (en inglés se les conoce como piggy-back clinical trials). La principal ventaja de las evaluaciones económicas incorporadas a los ensayos clínicos deriva del rigor científico del propio método, que permite obtener resultados con una alta validez interna. Ahora bien, para mantener esta fortaleza se deben diseñar para recoger prospectivamente información clínica y económica, mediante la inclusión de un apartado de utilización de recursos sanitarios. La debilidad parcial del estudio de Pediatrics es su carácter retrospectivo.

2) Los dos ensayos clínicos iniciales del grupo CAP nos indicaban que la cafeína es buena y bonita, tanto a corto como a largo plazo, en el manejo de la apnea del gran prematuro. Ahora el estudio de evaluación económica nos confirma que es barata: el impacto económico que refleja este estudio convierte a la cafeína en una de las intervenciones más coste-efectivas de las valoradas en una Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales.

He ahí las “3B” de la cafeína: buena, bonita y barata.

La necesidad del ensayo clínico en Pediatría o la lucha contra la orfandad terapéutica

Resulta un imperativo ético y de responsabilidad realizar investigación pediátrica de calidad, cuyo paradigma en intervención es el ensayo clínico (EC). No realizarlo conlleva, por un lado, el privar a los niños de medicamentos seguros y eficaces, y, por otro lado, el arriesgarse a emplear fármacos no autorizados (con el consiguiente riesgo de reacciones adversas, desde leves hasta letales), de tal forma que resulta más ético realizar ensayos pediátricos bajo estrictas medidas de seguridad para el niño, que contraindicar fármacos por falta de estudios.

La entrada en vigor del Reglamento 1901/2006 de la Unión Europea (siguiendo al modelo estadounidense) impone a las compañías farmacéuticas todos los estudios necesarios para generar datos suficientes sobre la seguridad y la eficacia pediátricas de nuevos y antiguos medicamentos antes de obtener una autorización de comercialización. Su objetivo es claro: “mejorar la salud de los niños de Europa” de tal forma que tengan acceso a los mejores recursos terapéuticos, al igual que la población adulta. Con esto, las autoridades comunitarias desean terminar de una vez con la falta de información pediátrica en la ficha técnica y el prospecto de los medicamentos. Para eso, esta norma jurídica establece un sistema de obligaciones y de incentivos (extensión del período de patente de 6 meses). Más información se puede obtener de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.

Peiré García nos recuerda los condicionantes éticos y técnicos específicos del EC en niños (que lo diferencia del EC del adulto):
-Los niños nunca pueden ser voluntarios sanos (no tienen capacidad para otorgar el consentimiento informado por sí mismos); tampoco participan nunca en ensayos de fase I (se exceptúan los casos de sida, oncología y reanimación, en que participan directamente en la fase II como enfermos).
- Es imperativo realizar una estratificación por grupos de edades siguiendo las directrices de las guías de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) E11 y de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) sobre investigación pediátrica (empezando por adolescentes de 12–17 años, siguiendo por niños de 2–11 años, lactantes, neonatos y prematuros).
-No se puede, en modo alguno, diseñar un estudio en el que se solapen diversos subgrupos, puesto que los resultados no son equiparables (cada subgrupo presenta distintas necesidades terapéuticas, dosis, respuestas y efectos adversos).
-El consentimiento informado debe obtenerse a través de sus representantes legales (y, además, el niño a partir de 12 años también lo firmará; y a partir de los 5 años puede prestar el asentimiento), si bien el menor también debe ser informado previamente, por personal cualificado y en función de su capacidad de comprensión, de su participación voluntaria en la investigación (puede revocar su consentimiento en cualquier momento sin consecuencias y se le debe informar honestamente de esta posibilidad). Además, el investigador debe notificar al Ministerio Fiscal la realización de ensayos en donde participen menores de edad (a diferencia de la legislación anterior, ya no es necesario proporcionar una relación pormenorizada y nominativa de los niños incluidos).
- Debe evitarse a toda costa que el menor sufra en cualquiera de sus manifestaciones (dolor físico o psíquico, incomodidad, riesgos, humillaciones, etc.). Para eso se hace preciso extremar las medidas para prevenir el dolor de los procedimientos. El volumen de sangre para debe ser mínimo; sin embargo, es más deseable la obtención de muestras de otros fluidos biológicos, como orina y saliva, u otras técnicas no invasivas.
- Se recalca que quienes realicen estos EC deben ser farmacólogos pediátricos o pediatras experimentados; y que la medida de eficacia principal del EC debe realizarse con evaluadores sencillos, pero objetivos en pediatría.
- Una cuestión controvertida es el empleo de placebo como comparador en un EC, pues la pregunta es si ¿realmente existe el efecto placebo en niños y desde qué edad?. Si bien resulta ético su empleo, su uso está mucho más restringido que en adultos y limitado a enfermedades en las que se ha demostrado este efecto, el tratamiento de referencia no es eficaz y, además, se dispone siempre de un tratamiento de rescate para el niño.
- Una cuestión también clave es si puede remunerarse la participación de un menor en un EC. La respuesta es no, si bien sí deben reintegrarse los gastos extraordinarios (dietas y viajes) y contratiempos, pero la cuantía nunca será tan elevada como para inducir a los padres a que sus hijos participen en investigaciones por motivos económicos.

Para evitar que los niños siguen siendo “huérfanos terapéuticos” es necesario que los profesionales, sociedades científicas, administraciones e industria farmacéutica aboguen por realizar EC en Pediatría (ardua labor si tenemos en cuenta que el coste en investigación supone una inversión 3 ó 4 veces mayor).

Ensayos clínicos: la importancia de escoger una variable de resultado principal clínicamente importante para el paciente

Cuando un lactante llora al ser sometido a algún procedimiento (punción con lanceta, extracción de sangre...), ¿tiene dolor? El sentido común así nos lo dice. Por ello ha llamado la atención la publicación reciente de un ensayo clínico en la revista Lancet en el que, estudiando la eficacia de la sacarosa frente a placebo para aliviar el dolor ante un procedimiento de este tipo, se escogiera como variable de resultado principal las modificaciones en el EEG. No había diferencias en cuanto a modificaciones en el EEG en los grupos de comparación, asumiendo los autores del artículo que la sacarosa, probablemente, carece de efecto analgésico.

El ensayo clínico ha sido objeto de una valoración crítica en "Evidencias en Pediatría". En dicha valoración, sus autores señalan acertadamente que la variable de resultado principal, para determinar el efecto real de la sacarosa, debía haber sido otra. Por ejemplo, el llanto o los cambios faciales del recién nacido. Dicha variable - los cambios faciales - fue recogida por los autores del ensayo: siete niños (de 20) en el grupo de la sacarosa no los presentaron, frente a 0 de 24 en el grupo placebo, obteniéndose un número necesario a tratar (NNT) de 3 (IC 95%: 2 a 7). Estos resultados van en la línea de los de una reciente revisión sistemática publicada en Archives of Diseases in Childhood.

En "Sin Estetoscopio", Giordano Pérez Gaxiola- uno de los autores, junto a Carlos Cuello, de la lectura crítica de este ensayo - se plantea acertadamente: "Medir el dolor, sobre todo en niños pequeños, es algo complicado. Visto desde el punto de vista de ciencia básica y neurofisiología, los autores tienen razón. Pero me pregunto qué resultado es más importante y orientado al paciente, ¿los cambios en el EEG o el llanto y el comportamiento del bebé?".

Es algo que todos los investigadores deben tener presente a la hora del diseño de un ensayo clínico y, en general, de cualquier estudio de investigación clínica centrada en pacientes que compare dos intervenciones o exposiciones, ¿qué variable de resultado principal debe escogerse?

La respuesta parece clara: en investigación clínica, lo más beneficioso para el paciente y lo más útil para el profesional sanitario parece ser escoger una variable que permita determinar si el participante en el estudio puede beneficiarse de la intervención o exposición. Quizá la sacarosa no produzca un efecto analgésico detectable mediante pruebas neurofisiológicas, pero sí parece claro que tiene un efecto calmante clínicamente demostrado en este estudio y en otros que han explorado una hipótesis similar. La importancia clínica del resultado principal es un aspecto esencial a tener en cuenta a la hora de interpretar adecaudamente un ensayo clinico.