Historias de bronquiolitis y su (ausencia de) tratamiento preventivo

Conozco pocas enfermedades pediátricas que son objeto de tanto sobretratamiento como es el caso de la bronquiolitis aguda (BA). Enfermedad de altísima incidencia y para la que se prescriben fármacos de todo tipo: broncodilatadores, antibióticos, corticoides inhalados y sistémicos, adrenalina nebulizada.... Seguimos haciendo cosas que sabemos - o deberíamos saber... - que no funcionan. No funcionan. No hay tratamiento farmacológico actualmente eficaz para la BA. Y tampoco lo hay para prevenir sus recurrencias, los famosos "epidodios de sibilancias recurrentes" (ESR) post-bronquiolitis.

A este último asunto quería yo dedicar esta esta entrada. Es descorazonador comprobar que existe un uso improcedente de fármacos para intentar "prevenir" estos ESR... cuando hay estudios que han demostrado no su eficacia sino su total ineficacia.

La historia de la prevención de los ESR post-BA viene de lejos pero me detendré en un fármaco en primer lugar: el montelukast. En 2003 Bisgaard y cols. publicaron un ensayo clínico piloto (hago hincapié en lo de piloto), de pequeño tamaño de muestra (lógico, era un estudio piloto) y de tiempo de seguimiento cortísimo (28 días). Este estudio fue objeto de valoración crítica en "Evidencias en Pediatría" ("Actualmente no hay pruebas que apoyen la eficacia del montelukast en el tratamiento de la bronquiolitis aguda leve en Atención Primaria"). Después de este estudio piloto, con múltiples debilidades metodológicas y cortísimo periodo de seguimiento las ventas de montelukast se dispararon exponencialmente (ver gráfico tomado del blog "Hemos Leído" que en una entrada abordaba precisamente este mismo tema) como consecuencia de una muy eficaz campaña de propaganda.

                                           

                           Ventas de Montelukast entre 2003 y 2008 (Fuente: "Hemos Leído")

Un estudio piloto es la antesala del estudio "fetén", que corrija las debilidades metodológicas que sea preciso. Es la antesala (o debería serlo siempre) del estudio definitivo que confirmará o no las conclusiones del piloto (nota: las conclusiones de un estudio piloto nunca han de ser tomadas en cuenta para modificar la práctica clínica). En el aso que nos ocupa, ese estudio se realizó. Fue multicéntrico, se publicó en 2008 con centenares de niños del todo el mundo. Puede accderse a su resumen desde este enlace. Fue también objeto de valoración crítica en "Evidencias en Pediatría" ("Montelukast no es eficaz como tratamiento preventivo en la enfermedad reactiva de las vías aéreas postbronquiolitis"). El primer autor fue Bisgaard, al igual que el ensayo piloto que le precedió cinco años antes. Y sus conclusiones, opuestas: montelukast no era eficaz para prevenir los molestos ESR post-BA.

Pero el medicamento ya estaba introducido y en la mente de muchos pediatras. Era - para algunos (ay...) aún sigue siendo - una alternativa eficaz para prevenir futuros ESR. Todo ello a pesar de la evidencia en contra de su uso. Todo ello a pesar de que las guias de práctica clínica recomiendan su NO utilización (véase el ejemplo más reciente de NICE ya comentado en este blog). Aún se sigue prescribiendo montelukast en estos niños...

...Y traemos aquí esta historia, que conllevó que miles de niños recibieran un tratamiento farmacológico que no necesitaban, porque la historia corre peligro de repetirse. Este mismo año se ha publicado un estudio piloto sobre la posible eficacia de un macrólido, la azitromicina (AZT), para prevenir los ESR post-BA. El resumen de dicho estudio piloto puede verse aquí. Como es lógico, no actividad viricida de la AZT sobre el virus respiratorio sincitial. Los autores se basan en el supuesto efecto anti-inflamatorio de la AZT, efecto que supuestamente podría disminuir las recurrencias. De hecho en sus conclusiones los autores sugieren que  la AZT produciría un retraso en la aparición de un tercer episodio de ESR durante el periodo de seguimiento... Todo ello deducido de un ensayo con 40 niños y de emplazamiento hospitalario (el estudios de Bisgaard 2003 también lo era). 

El peligro es que se repitan los hechos que siguieron al estudio piloto con montelukast. El peligro es que se comience a prescribir AZT para prevenir ESR basándonos en los datos de un solo estudio piloto realizado con 40 niños hospitalizados y en el que la medición de las recurrencias ni siquiera era la variable de resultado principal... Este estudio piloto con AZT también fue valorado en "Evidencias en Pediatría" ("No existen pruebas suficientes que recomienden la azitromicina para prevenir episodios de sibilancias recurrentes posbronquiolitis"). Y fue objeto de un comentario asociado elaborado por el coordinador del Grupo de Vías Respiratorias de la AEPap, cuyo título lo dice todo: "Un estudio piloto no es motivo suficiente para una prescripción de un medicamento, no recogida en ficha técnica".

¿Se repetirá con la AZT la historia de "éxito" - en ventas, se entiende - del montelukast? Es de esperar  y desear que no. Que hayamos aprendido la lección. Que se espere al ensayo clínico multicéntrico correspondiente. Mientras tanto, todos los pediatras deberíamos tener presente el principio de "primum non nocere". Deberíamos seguir las recomendaciones actualizadas de las guías de práctica clínica sobre BA. Y esperar a que alguna vez exista realmente algún tratamiento eficaz para esta enfermedad. O la ansiada vacuna que pueda prevenirla.

Toma de decisiones basada en pruebas e industria farmacéutica: redefinir el debate científico

La semana pasada diversos blogs sanitarios publicaron bajo el título “Prescrire y la libertad han ganado” la noticia de la demanda del laboratorio Astellas Pharma a esta revista por jugar inadmisible la crítica a la ampliación de indicaciones del tacrolimus tópico en la dermatitis atópica. Desde este blog también nos sumamos a ese apoyo. De hecho, hace 5 años ya publicábamos en Evidencias en Pediatría un artículo sobre la eficacia, seguridad y eficiencia de los inmunomoduladores tópicos en la dermatitis atópica, incluyendo un decálogo de consejos al respecto, todos en la línea de Prescrire.

La conclusión del comunicado en relación con el caso Astellas Pharma contra Prescrire es clara: “Por todo ello rechazamos de plano la política de demandas judiciales que pretenden limitar o evitar la libertad de crítica científica”. Y se hace referencia a otro caso que tuvo lugar en España hace 7 años (el caso MSD contra Laporte), en el que expresé mi opinión en su momento, bajo el titular que hoy acompaña a este post.

La complejidad y sutileza con que se presentan los resultados de la investigación médica en general (y farmacéutica en particular) en la literatura médica conlleva una dificultad implícita para el clínico en cómo interpretar los datos de forma que sus prescripciones sean las más beneficiosas para sus enfermos y, a la vez, equitativas y justas dentro del sistema sanitario. Actualmente, es una realidad que la mayoría de la investigación médica está promovida y patrocinada por la industria farmacéutica, por lo que se deben poner todos los mecanismos necesarios para salvaguardar la integridad de la información científica: declaración obligatoria de los conflictos de interés, que los investigadores conserven el control del diseño, análisis y publicación de sus investigaciones, publicar también los resultados no favorables, etc.

En mi carta al editor del año 2004 ya expresaba las dudas de otro producto que MSD estaba comercializando a bombo y platillo: “¿Y qué pasará ahora cuando planteemos la valoración crítica de las nuevas indicaciones del fármaco que MSD quiere promocionar en pediatría: montelukast para prevenir la enfermedad de vías respiratorias posbronquiolitis? ¿Podremos definir el debate en foros científicos o también acabaremos en los tribunales? Un ensayo clínico que sea favorable para un fármaco es un paso importante a la hora de crear el "fármaco superventas" que todas las empresas desean, máxime si se acompaña de un editorial, tal como ha ocurrido en este tema recientemente en Am J Respir Crit Care Med" (en alusión al ensayo clínico de Bisgaard y cols del año 2003 y la editorial de Szegfler y Simoes). El tiempo dio la razón, y fue el propio Bisgaard el que revocó sus conclusiones en el mejor ensayo clínico publicado en 2008 y que tuvimos posibilidad de comentar en un artículo valorado críticamente y en una editorial que no tuvo desperdicio.

Es responsabilidad de todos el intentar que sea un poco menor la desproporción existente entre el dominio de las compañías farmacéuticas en la evaluación de los medicamentos y las fuentes de información independientes y sin conflictos de interés. En Evidencias en Pediatría estamos en el ojo del huracán. No tenemos ningún conflicto de interés, ni a favor ni en contra, de ninguna vacuna, anticuerpo monoclonal, inmunomodulador, antiinflamatorio, ni cualquier otra intervención diagnóstica, terapéutica o preventiva que se precie. Somos independientes y valoramos nuestra independencia como un tesoro, junto con el rigor científico, la coherencia y la ponderación en los comentarios. Nuestros comentarios se basan en la valoración crítica (justificación, validez científica, importancia clínica y aplicabilidad en la práctica clínica) y en dos triángulos en los que tomar decisiones: el triángulo beneficio-perjuicios-costes y el triángulo paciente-médico-industria farmacéutica. En este último triángulo se pide una convivencia ética y estética, que es posible en la mayoría de las ocasiones y deseable que lo sea siempre.

"Primero vinieron a buscar a los comunistas, y yo no hablé porque no era comunista. Después vinieron por los socialistas y los sindicalistas, y yo no hablé porque no era lo uno ni lo otro. Después vinieron por los judíos, y yo no hablé porque no era judío. Después vinieron por mí, y para ese momento ya no quedaba nadie que pudiera hablar por mí". Este poema del pastor protestante Martin Niemoeller (erróneamente atribuida a Bertolt Brecht) es un buen colofón para lo que está ocurriendo y también para nosotros, para los que trabajamos en Evidencias en Pediatría. Menos mal que la historia ha cambiado… y ya si queda alguien que pueda hablar por mí (por nosotros) y es el mundo de los blogs, que se mueven cuando la causa lo merece. Y para muestar un botón: el ejemplo de "Prescrire y la libertad han ganado". Ya nunca estaremos solos.

La importancia de los resultados "negativos" en los ensayos clínicos

El sesgo de publicación puede aparecer cuando los resultados de un estudio no son estadísticamente significativos y, por consiguiente, dicho estudio no se publica. Puede ser decisión de los autores (falsa creencia de que los estudios con resultados no significativos carecen de interés), del editor de la publicación (por razones similares) o bien, en el caso de los ensayos clínicos (EC) financiados por la industria, cuando los resultados no favorecen al fármaco que se quiere promocionar.

Los EC con resultados negativos (o no significativos, o incluso con resultados contrarios a la intervención "preferida") ofrecen una información de suma importancia. Se acaba de publicar en Journal of Pediatrics un EC de no-inferioridad de montelukast frente a corticoides orales cuyo objetivo era determinar si, en niños con una crisis aguda de asma atendidos en un servicio de urgencias y que precisaron corticoides sistémicos para su adecuado control, el porcentaje de fallos terapéuticos en los ocho días posteriores al alta no era significativamente superior en los pacientes que recibieron montelukast durante cinco días (en comparación con prednisolona oral durante el mismo tiempo). El estudio fue financiado por el laboratorio fabricante de montelukast. La referencia es:

Schuh S, Willan AR, Stephens D, Dick PT, Coates A. Can montelukast shorten prednisolone therapy in children with mild to moderate acute asthma? A randomized controlled trial. J Pediatr. 2009;155(6):795-800.

El EC es de buena calidad, controlado con placebo, doble ciego y con ocultamiento adecuado de la secuencia de aleatorización. En los ocho días posteriores al alta, 5 de 63 (7,9%) niños tratados con corticoides sitémicos experimentaron fallo de tratamiento en comparación con 15 de 67 (22,4%) en el grupo que recibió montelukast. La diferencia de riesgos fue por tanto de 14,5% con un intervalo de confianza del 95% entre 2,4% y 26,5%. Resultados estadísticamente significativos y clínicamente importantes.

Montelukast fue el protagonista de otro EC también financiado por su fabricante. El objetivo de este EC era saber si el fármaco podía ser eficaz para prevenir episodios de sibilancias recurrentes en niños que habían padecido un episodio de bronquiolitis. La referencia es:

Bisgaard H, Flores-Nunez A, Goh A, Azimi P, Halkas A, Malice MP, et al. Study of montelukast for the treatment of respiratory symptoms of post-respiratory syncytial virus bronchiolitis in children. Am J Respir Crit Care Med. 2008; 178: 854-60.

Fue objeto de una valoración crítica en la revista "Evidencias en Pediatría". La conclusión fue que montelukast no mejora los síntomas respiratorios postbronquiolitis por VRS.

Estos datos son sumamente importantes. Valga como ejemplo que el estudio de Bisgaard y cols. se publicó después de que un estudio piloto, de los mismos autores y publicado en 2003, mostró indicios de que el montelukast podía ser eficaz para la prevención de los episodios de sibilancias recurrentes postbronquiolitis. Entre la publicación del estudio piloto y el EC definitivo transcurrieron cinco años, en los que la venta del fármaco se triplicó, según constataron los colegas de "Hemos Leido".

La obligatoriedad del registro público de todos los EC ha sido, sin duda, un avance para que estudios con resultados negativos o desfavorables para los fabricantes hayan podido publicarse. Como contrapartida, es posible que algunos laboratorios no inicien (o suspendan) ensayos clínicos de sus fármacos para indicaciones nuevas. Tenemos el ejemplo bien reciente de los inhibidores de la neuraminidasa y la gripe pandémica.

¿Qué hay de nuevo en el tratamiento de la bronquiolitis aguda?

Nos encontramos en plena temporada epidémica de bronquiolitis. Coincidiendo con la misma, se han publicado dos ensayos clínicos sobre la utilidad de montelukast durante la fase aguda de la enfermedad (Amirav et al) y para prevenir futuros episodios de sibilancias recurrentes (Bisgaard et al). Ambos estudios, que utilizan el momtelukast para conseguir objetivos diferentes - disminución de la duración de la estancia hospitalaria (Amirav) y disminución del porcentaje de días con síntomas (Bisgaard) - llegan a la misma conclusión: el montelukast, en dichos estudios, no fue más eficaz que el placebo.

Por otra parte, acaba de ser publicada una revisión sistemática de la Colaboración Cochrane sobre la eficacia de la nebulización con suero salino hipertónico al 3% en el tratamiento de la fase aguda de la bronquiolitis. En esta revisión, Zhang et al constatan que esta intervención es capaz de reducir la duración de la estancia hospitalaria en niños ingresados en 0,94 días (intervalo de confianza del 95%: 0,4 a 1,48 días).

Sirvan estos datos como mero apunte; la valoración crítica detenida de dichos artículos requiere, como siempre, un análisis detallado de su validez metodológica y de la importancia clínica de sus resultados, lo que sólo es posible tras la lectura íntegra de los estudios.

Los artículos mencionados, por todo ello, serán objeto de diversos artículos valorados críticamente (AVC) en la revista "Evidencias en Pediatría". Seguiremos informando al respecto.