Nirsevimab y prevención de bronquiolitis en lactantes nacidos a término: diferentes puntos de vista

Desde el Comité de Trabajo de Pediatría Basada en la Evidencia (CT-PBE) son bastantes los archivos valorados críticamente que hemos publicado en Evidencias en Pediatría sobre el uso de anticuerpos monoclonales frente al virus respiratorio sincitial (VRS) a lo largo de estos años. 

a) Sobre palivizumab. 

Una historia que acaba de cumplir sus bodas de plata, desde el primer (y único) ensayo clínico de palivizumab en prematuros en el año 1998 (luego llegaría un único ensayo clínico en lactantes con cardiopatías congénitas en el año 2003). 

González de Dios J, Ochoa Sangrador C, Balaguer Santamaría A. La profilaxis frente al virus respiratorio sincitial con anticuerpos monoclonales (palivizumab) en cardiopatías congénitas: revisión sistemática de la eficacia, efectividad, eficiencia y seguridad. Evid Pediatr. 2007;3:23. 

González de Dios J, Ochoa Sangrador C. La inmunización con palivizumab frente al virus respiratorio sincitial solo es coste-efectiva en prematuros con displasia broncopulmonar y en los meses de alto riesgo de la infección. Evid Pediatr. 2010;6:81. 

González de Dios J. Balaguer Santamaría A, Nuevas sombras en los estudios de coste-efectividad del palivizumab frente al virus respiratorio sincitial. Evid Pediatr. 2013;9:13. 

Ochoa Sangrador C, González de Dios J. Para evitar un episodio de sibilancias en prematuros tardíos se requieren más de seis dosis de palivizumab. Evid Pediatr. 2013;9:42. 

Moral Gil L. Implicación del virus respiratorio sincitial en las bronquitis recurrentes del lactante y su posible prevención. Evid Pediatr. 2013;9:52.

Ochoa Sangrador C, Andrés de Llano JM. El palivizumab no parece tener efecto a largo plazo sobre la función pulmonar. Evid Pediatr. 2016;12:30. 

De Manuel Gómez C, Gimeno Díaz de Atauri A. En prematuros con edad gestacional menor de 29 semanas. el palivizumab no mejora los resultados de salud respiratoria en la adolescencia. Evid Pediatr. 2020;16:47. 

b) Sobre motavizumab 

Su historia fue corta, pues ante los resultados se suspendieron la investigación y su comercialización. 

Ochoa Sangrador C, González de Dios J. El motavizumab no es eficaz como tratamiento de las bronquiolitis por virus respiratorio sincitial. Evid Pediatr. 2014;10:48. 

c) Sobre nirsevimab 

El primer ensayo clínico se publicó en 2020, referido a prematuros. A partir de ahí, se han aumentados sus indicaciones a prematuros tardíos y a recién nacidos a término, y ya fue motivo de un archivo valorado críticamente. 

Ochoa Sangrador C, Balaguer Santamaría A, González de Dios J. Nirsevimab previene infecciones por virus respiratorio sincitial en lactantes a término, pero no están claros su beneficio clínico ni su eficiencia. Evid Pediatr. 2022;18:17. 

 Alrededor de este último, ya realizamos una entrada en el blog en mayo de 2022 bajo el título de “VRS y anticuerpos monoclonales: las indicaciones importan, también con nirsevimab”, y cuya lectura aconsejo para contextualizar y actualizar este post de hoy. 

Y con motivo del último calendario de vacunaciones 2023 (ahora denominado de inmunizaciones) publicado por el Comité Asesor de Vacunas (CAV-AEP), en el que se expresa que “el CAV-AEP recomienda nirsevimab en todos los recién nacidos y lactantes menores de seis meses y su administración anual a niños menores de dos años con enfermedades subyacentes que aumenten el riesgo de infección grave por VRS”, acabamos de publicar una Evidentia Praxis sobre el tema (que viene a ser una revisión sistemática y valoración crítica de todas las pruebas científicas alrededor de una pregunta clínica estructurada, que aquí corresponde a “En lactantes nacidos a término sanos, ¿es nirsevimab eficaz y seguro para prevenir bronquiolitis por virus respiratorio sincitial?”. Y dado que nuestro punto de vista difiere en el momento de tomar esta decisión de uso generalizado de este nuevo anticuerpo monoclonal, hemos solicitado al CAV-EP el Comentario asociado oportuno. 

En este enlace se puede revisar la Evidentia Praxis realizada por miembros del CT-PBE y en este otro enlace el Comentario asociado solicitado al CAV. Estos dos artículos también se han publicado en Revista de Pediatría de Atención Primaria (ver 1 y 2). Recomendamos la lectura detenida de ambos documetos y que cada lector valore el planteamiento, metodología de trabajo, conclusiones y reflexión al respecto. Sea como sea, desde algunas Comunidades Autónomas ya se ha decidido la aplicación universal del nirsevimab a todos los lactantes en la siguiente campaña. 

- La reflexión final desde el Comité de Trabajo de Pediatría Basada en la Evidencia es: “Pero, ¿tenemos ya suficiente información para hacer una recomendación? ¿es ya el momento para extender su uso universal? Si tenemos en cuenta la carga de enfermedad y la potencial gravedad de las bronquiolitis encontramos argumentos a favor. Pero si consideramos las limitaciones de la evidencia disponible y la conveniencia de conocer los resultados de otros estudios en marcha, la urgencia de la decisión queda cuestionada, por lo que parece prudente esperar para hacer recomendaciones” (el entrecomillado corresponde al final del artículo). 

- La reflexión final desde el Comité Asesor de vacunas es: “La pregunta es: ¿seremos los pediatras españoles los que nos ceguemos a la evidencia que ebulle desde todos los ámbitos y nos resistiremos a aceptar el uso de nirsevimab, un producto avalado por la EMA, con la eterna y rancia excusa de que no tenemos certeza absoluta de su efectividad, colocándonos de nuevo en el vagón de cola de la política de inmunizaciones de Europa? Desde el CAV-AEP creemos que no es de recibo esperar más para recomendar sistemáticamente su uso en lactantes menores de 12 meses que viven en España cuando es cuestión de tiempo que demuestre el valor que ya reflejan los estudios actualmente disponibles” (el entrecomillado corresponde al final del artículo). 

Ambos comités estamos de acuerdo en la necesidad de encontrar herramientas preventivas frente al VRS. Pero nuestro punto de vista difiere en el momento de llevar a cabo una indicación universal con nirsevimab a todos los lactantes en base a la evidencia científica disponible y bajo el principio de prudencia, preconizando la prevención cuaternaria (porque siempre hemos defendido la contención como un imperativo bioético). Ha sido nuestra forma de trabajo durante más de dos décadas y lo hemos aplicado a cualquier intervención (diagnóstica, terapéutica o preventiva), y así también lo hemos aplicado en nuestro análisis a este anticuerpo monoclonal. 

Aunque algunas administraciones ya han tomado la decisión respecto a este producto, es bueno que el profesional sanitario conozca los diferentes puntos de vista. El Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud acaba de publicar en este mes de julio el documento "Recomendaciones de utilización de nirsevimab frente a virus respiratorio sincitial para la temporada 2023-2024", donde se han valorado tres posibles estrategias de introducción de nirsevimab desde una perspectiva de salud pública: la administración a población infantil con alto riesgo de enfermedad grave por VRS, la administración a menores de 6 meses al inicio o durante la temporada de VRS o la administración a la población menor de 12 meses al inicio o durante la temporada de VRS. Así mismo se ha valorado la administración en el hospital, en los centros de atención primaria o en ambos. También se indica que en el momento actual no se dispone de un estudio de evaluación económica con datos de nuestro país y que estas recomendaciones deberán revisarse para la temporada siguiente a la 2023-2024, de manera que se tengan en cuenta otras estrategias y medidas preventivas que están en evaluación por las agencias reguladoras y que estarán próximamente disponibles.

VRS y anticuerpos monoclonales: las indicaciones importan, también con nirsevimab

 

El virus respiratorio sincitial (VRS) sigue siendo el responsable de la mayor morbi-mortalidad por bronquiolitis. Es obvia la necesidad de encontrar una adecuada estrategia preventiva. Hasta el momento, aparte de las medidas higiénicas, sólo el uso de un anticuerpo monoclonal (palivizumab) ha mostrado cierto beneficio, aunque en población de riesgo y con muchas limitaciones, tal como hemos expuesto a lo largo de los años en este blog (ver enlaces 1, 2, 3, 4, 5 y 6, por ejemplo). 

Desde la aparición del primer (y único) ensayo clínico aleatorizado (ECA) con palivizumab en lactantes prematuros en el año 1998 (IMpact RSV Study) y otro en cardiopatías congénitas en el año 2003  (Feltes y cols), ha transcurrido casi un cuarto de siglo durante el cual se han prodigado estudios para ampliar la indicación del palivizumab (síndrome de Down, fibrosis quística, inmunodeficiencias, etc.) y en busca de otros anticuerpos monoclonales: no resultó eficaz motavizumab en el año 2014 y ahora llega nirsevimab. 

En el año 2020 se realizó un ECA con resultados esperanzadores de un nuevo anticuerpo de vida media más prolongada (nirsevimab) en prematuros de entre 29 y 34+6 semanas de gestación, con una relación eficacia-seguridad similar, aunque con una sola dosis (frente a cinco dosis del palivizumab). Posteriormente, se ha efectuado con nirsevimab un estudio en prematuros tardíos y neonatos a término (MELODY Study Group) que es el motivo de este artículo valorado críticamente en Evidencias en Pediatría. 

En este enlace os dejamos el enlace al artículo, así como en el archivo adjunto, sobre el que conviene una lectura completa del documento, así como de los artículos originales para entender dicho análisis. Pero resumimos algunas conclusiones para la reflexión y debate. 

En este estudio se amplía el uso de nirsevimab a lactantes que fueron prematuros tardíos (14%) o a término (86%), lo que facilitaría la generalización de su uso. El ECA utiliza como variable principal de resultado la infección de vías respiratorias bajas por VRS que precisara atención médica en los 150 días posteriores a la inyección (NNT 26; IC 95: 17 a 55), pero con duda respecto a los criterios de gravedad de éstos (variable de resultado no importante según GRADE), si bien este efecto no se produjo en los que más lo necesitarían (prematuros tardíos y lactantes tratados con menos de 5 Kg). Sin embargo, no se detectan diferencia significativa en la hospitalización (variable de resultado importante, aunque no clave según GRADE) y no hay datos sobre necesidad de ventilación mecánica, ingreso en cuidados intensivos y/o mortalidad (variables de resultado clave según GRADE). Además, el hecho de que las tres únicas muertes en el ECA estén en el grupo que recibe nirsevimab (no existiendo diferencias basales entre el grupo intervención y control) no puede pasar desapercibido. 

Es por ello que, la valoración crítica de este ECA no independiente (liderado por Medimmune/AstraZeneca), no parece justificar el uso generalizado del nirsevimab para prevenir la infección por VRS en esta población de lactantes de bajo riesgo. Si los estudios de evaluación económica en palivizumab ya fueron muy discordantes (no coste-efectivo en los estudios independientes y de las agencias de evaluación económica y sí coste-efectivo en los financiados por la industria farmacéutica), cabe pensar que los necesarios estudios de coste-efectividad para el nirsevimab podrían ser aún menos favorables en los grupos de edad estudiados aquí.

Y es que en todos los temas en general, y en este en particular, una cosa es una cosa y seis, media docena. Y eso ya lo comentamos hace casi una década. Porque antes de la implementación generalizada de un fármaco (y más si es caro como un anticuerpo monoclonal) se tengan muy en cuenta la valoración de su eficacia, seguridad, efectividad y eficiencia. Y eso marque la indicaciones. Porque las indicaciones importan, tanto que son claves. 

Pandemia COVID-19 y su repercusión sobre las hospitalizaciones por bronquiolitis

 

La variabilidad en la práctica médica es una realidad irrefutable en la medicina actual. Esta falta de homogeneidad en la praxis médica es la expresión de una falta de traslación de las mejores pruebas científicas a la práctica. Parece ser que la difusión pasiva del conocimiento mediante la mera publicación de las guías de práctica clínica es menos efectiva que la implementación de las mismas de una manera práctica, difusión activa. Sobre esta idea surgió hace años el proyecto Estudio Colaborativo Español para la Atención de Lactantes Hospitalizados con Bronquiolitis Aguda (ECEALHBA), bajo el liderazgo del Dr. Juan Manuel Ruis-Peris desde el Hospital Universitario Virgen de la Luz (Cuenca, España) y al que nos sumamos un buen número de hospitales de dos sistemas regionales de salud (Comunidad Valenciana y en Castilla La Mancha). 

ECEALHBA tiene un doble objetivo: demostrar en qué medida existe esta variabilidad en la utilización de recursos diagnósticos y terapéuticos para la atención de estos pacientes con bronquiolitis aguda (BA) y cómo una difusión activa del conocimiento es capaz de mejorar esta situación. El inicio de la primera fase estaba programado para iniciarse el 1 de septiembre de 2020, finalizando la recogida de datos en mayo de 2021, pero por razones obvias este estudio no ha podido llevarse a cabo como se esperaba y en su lugar se ha realizado un estudio secundario que trata de comprobar si lo acontecido con la epidemia de bronquiolitis en los países del hemisferio sur como consecuencia de la COVID-19 es equiparable a lo que está ocurriendo en nuestro medio. 

Y de ahí surge el estudio que se acaba de publicar en Anales de Pediatría, y cuyo enlace os dejamos, así como el documento adjunto, para su lectura integral. Pero también incorporamos un breve resumen estructurado. 

Introducción. Las intervenciones no farmacológicas puestas en marcha en territorios del hemisferio sur tras la declaración de la pandemia por COVID-19 en marzo de 2020, han puesto de manifiesto toda una serie de cambios inesperados en la propagación de otros virus. Dentro del proyecto ECEALHBA se pretende constatar las repercusiones de la pandemia sobre la temporada epidémica de BA de 2020 a 2021 en el centro y este de España. 

Material y métodos. Estudio multicéntrico, observacional, descriptivo y ambispectivo de una muestra de lactantes ingresados por BA en alguno de los 16 hospitales españoles participantes en la investigación. Se compararon desde el punto de vista cualitativo y cuantitativo las cinco temporadas epidémicas previas a la pandemia, de 2015 a 2020, con la última de 2020 a 2021. 

Resultados. Un total de 4.643 lactantes ingresaron por BA en alguno de los hospitales participantes durante el periodo de estudio. Se describe un descenso porcentual de ingresos del 94,1% entre el periodo previo y la temporada epidémica coincidente con la pandemia. Septiembre pasó a ser el mes pico de ingresos en lugar de diciembre y enero como era habitual, con un descenso progresivo de los ingresos a partir de ese momento hasta el final del seguimiento en abril de 2021. El rinovirus, de forma atípica, ha sido el agente responsable de la mayoría de las BA en esta última temporada de 2020 a 2021. 

Conclusiones. Las intervenciones no farmacológicas puestas en marcha como consecuencia de la COVID-19 han hecho desaparecer de su ubicación cronológica habitual la temporada epidémica de BA de 2020 a 2021. 

Ahora bien, el estudio ECEHALBA sigue en activo para responder a lo que ocurrirá en los siguientes meses con el devenir de la BA y en otras temporadas epidémicas. Y, claro está, seguiremos adelante con el estudio de intentar modificar la variabilidad injustificada en el manejo de la BA, algo demasiado común y que se repite en todos los centros cada año. 

Mi enhorabuena al equipo de ECEHALBA, y especialmente a mi amigo Juanma, pues ha hecho realidad el pensamiento de Eduardo Galeano: “Mucha gente pequeña, en lugares pequeños, haciendo cosas pequeñas, puede cambiar el mundo”. Y como cambiar el mundo es muy pretencioso, pongamos que pueden hacer de él un lugar mejor. Y la investigación multicéntrica rigurosa es un buen camino.

Pandemia COVID-19 y su repercusión sobre las hospitalizaciones por bronquiolitis en el Centro y Este de España de Javier González de Dios

Enfermedades poco mediáticas pero mortales: bronquiolitis aguda

Los ecos de la gripe pandémica no se han apagado (ni lo harán a corto plazo). Es un ejemplo de enfermedad mediática. Lo ha sido durante los últimos 12 meses. Planes de emergencia, movilización ingente de recursos humanos, financieros y de investigación, fabricación masiva de antivirales de dudosa eficacia (pero "premiados" por la OMS con su inclusión en su lista de medicamentos esenciales, prisas para la obtención de una vacuna...

En la prensa general podíamos leer la semana pasada que "Cada año, unos 200.000 niños mueren en el mundo por bronquiolitis aguda". Son datos extraídos de un estudio publicado en Lancet (mediante registro puede accederse a la lectura del artículo completo). La mayoría de esos fallecimientos tiene lugar en países en vías de desarrollo.

No es un dato que a los pediatras nos sorprenda. En los países desarrollados, cada año un 10% de los niños menores de 12 meses padecen bronquiolitis. Hasta un 5% de estos niños requerirán ingreso hospitalario. Y un 50% de todos los niños con bronquiolitis tendrán episodios de sibilancias recurrentes en los meses posteriores (datos del documento técnico sobre bronquiolitis aguda del Grupo de Vías respiratorias de la AEPap).

Sabemos además que todos los tratamientos que, por analogía con el asma, se han utilizado en la bronquiolitis han mostrado poco o ningún efecto. Luego todos los esfuerzos deberían centrarse principalmente en la prevención de la enfermedad. en resumen: en la búsqueda de una vacuna segura, inmunógena y eficaz que pudiera ser administrada a todos los lactantes.

¿Cual es el estado actual de la investigación sobre una vacuna de estas características? Una búsqueda no exhaustiva en PubMed ofrece un panorama bastante pobre. Con la siguiente estrategia: "Respiratory Syncytial Virus, Human"[Mesh] AND "Vaccines"[Mesh] AND (hasabstract[text] AND Randomized Controlled Trial[ptyp]) se obtienen siete referencias. Y la primera referencia de un ensayo clínico con vacuna de virus vivos atenuados data de 2000... Y no nos pasa desapercibido que con esta estrategia, sorprendentemente, se recupera algún estudio realizado con palivizumab, producto que no es una vacuna.

¿Y si consultamos en clinicaltrials.gov? Introduciendo en el buscador "Respiratory Syncytial Virus" obtenemos 58 referencias de ensayos clínicos. De ellos, ¿cuantos se están llevando a cabo (o han concluido) con vacunas? (recordamos que el palivizumab y sus derivados no son vacunas). Sólo cuatro (uno de ellos realizado en adultos) estudia el efecto protector de una vacuna de virus vivos atenuados intranasales. Todos los ensayos están en fase I o II como mucho. Por contra, llama la atención la presencia de al menos 16 ensayos clínicos diseñados para determinar la eficacia de diversos anticuerpos monoclonales (palivizumab y motavizumab). Llama aún más la atención que en general estos ensayos son fase III o bien han concluido ya...

En resumen: queda mucho por hacer en la investigación de una vacuna que proteja eficazmente a todos los lactantes. El VRS jamás falta a su cita invernal. Y su morbimortalidad es importante y justifica de sobras la inversión en investigación dirigida a obtener una vacuna eficaz. Sabemos que las prioridades de la industria farmacéutica no coinciden especialmente con las prioridades reales de los pacientes. Pero los resultados del estudio de Lancet, junto a lo que ya sabíamos sobre el impacto anual de la bronquiolitis en nuestras consultas y hospitales, deberían ser razones más que suficientes para que los organismos sanitarios nacionales e internacionales destinen los recursos necesarios para la investigación de una vacuna que contribuya a disminuir la morbimortalidad de esta enfermedad. ¿Se está haciendo todo lo posible? Los datos parecen indicar que no...

La imagen superior pertenece a la web "Bebés y más".