Más evidencia sobre la eficacia y seguridad de nirsevimab: ¿suficiente para su uso universal?

 

Desde el año 2020 el anticuerpo monoclonal nirsevimab apareció como fármaco preventivo de la bronquilitis por virus respiratorio sincial (VRS), dejando en un segundo plano al palivizumab, quien venía liderando este campo desde el año 1998. Y desde el primer momento España tomó un papel de liderazgo en su utilización hasta llegar a una inmunización universal la pasada campaña 2023-24, el primer país y, posiblemente el único del mundo, en llevar a cabo esta decisión. 

Desde el Comité de Trabajo de Pediatría Basada en la Evidencia hemos ido analizando las publicaciones científicas al respecto, en la que hemos manifestado, por un principio universal de prudencia en la ciencia, dudas respecto a su seguridad y eficiencia a la hora de tomar una decisión de inmunización universal y no por grupos de riesgo. Y hemos ido realizando en este blog algunas publicaciones al respecto (ver 1, 2, 3 y 4).   

En el último número de Evidencias en Pediatría se ha publicado el archivado valorado críticamente respecto a la publicación del Harmony Study Group  y a cuyo artículo se puede acceder de forma libre en este enlace.  Aconsejamos su lectura íntegra, pero queremos destacar los apartados de Importancia clínica y Aplicabilidad en la práctica clínica: 

“- Importancia clínica: nirsevimab redujo el riesgo de ingreso por infección del tracto respiratorio inferior por VRS (ITRI-VRS), debiéndose tratar a 81 neonatos para evitar un ingreso (número necesario a tratar* [NNT] 81; IC 95: 73 a 99) y a 265 (NNT* 265; IC 95: 216 a 610) para evitar un ingreso que precisara oxigenoterapia. La magnitud del efecto es moderada, sin diferencias significativas en la necesidad de cuidados intensivos o intubación. Las estimaciones son imprecisas (menos de 100 eventos) y menos favorables que las del estudio pivotal de Muller WJ y cols, 2023 (NNT* 63 para ingreso y 72 para ingreso con oxigenoterapia o fluidoterapia intravenosa). El efecto en el subgrupo de lactantes mayores de 3 meses no alcanzó significación estadística. Se han publicado algunas estimaciones teóricas de coste-efectividad que son favorables, aunque incorporan asunciones sobre la reducción de morbilidad respiratoria, e incluso mortalidad, similares a las atribuidas a palivizumab, no demostradas. Se ha estimado que un caso de ITRI-VRS con ingreso en España cuesta 3362 euros, mientras que evitar un caso con ingreso costaría, para un precio de 200 euros por dosis, 16 200 euros (81 x 200; IC 95: 14 660 a 19 800) y un ingreso con oxigenoterapia 53 000 euros (265 x 200; IC 95: 43 200 a 122 000). 

- Aplicabilidad en la práctica clínica: los resultados de este estudio son aplicables a nuestro entorno, aunque la imprecisión de algunas estimaciones limita la calidad de la evidencia. Nirsevimab parece eficaz y seguro, al menos a corto plazo. Las dudas sobre la importancia clínica de la magnitud del efecto hacen que deban considerarse alternativas a la estrategia actual de inmunización universal. Una opción sería restringir la inmunización a menores de tres meses. Otra opción sería el uso combinado de la vacuna para gestantes, con nirsevimab limitado a lactantes de riesgo, que podría ser una estrategia más eficiente. No obstante, la implementación de la vacuna podría quedar cuestionada por los resultados de un ensayo clínico con otra vacuna frente al VRS, interrumpido por encontrar en un análisis interino un aumento del riesgo de prematuridad”. 

Según la información del propio laboratorio que comercializa nirsevimab (Sanofi-Aventis S.A.), se han implementado 300.000 dosis de vacunas a lactantes españoles durante la temporada 2023-24. Esto ha permitido analizar la eficiencia (aproximada a la eficacia de los ensayos clínicos) y seguridad (se indica que no se han identificado nuevos riesgos diferentes a los expuestos en la ficha técnica) postcomercialización. Por fortuna, respecto a la seguridad, y tras aplicar cientos de miles de vacunas a lactantes sanos, no ha habido que lamentar a corto plazo ningún efecto adverso inesperado y grave. Y tal como se demuestra en este gráfico compartido por Sanofi-Aventis S.A. la mayoría de los datos del mundo, con diferencia, proceden de nuestro país. 

Y con estos datos de eficiencia continúa la duda que se plantea en el título del archivo valorado críticamente: “Más evidencia sobre la eficacia y seguridad de nirsevimab: ¿suficiente para su uso universal?”. No dudamos que ya han comenzado los estudios de evaluación económica y que, como ya pasó con el palivizumab (ver post previos 1, 2 y 3), apreciaremos una gran variabilidad de resultados atribuibles a: 1) diferente calidad de los estudio farmacoeconómicos; 2) variaciones en la reducción absoluta del riesgo de hospitalización; 3) las diferentes asunciones del modelo; y 4) el sesgo del financiador (esto es clave, pues los estudios de evaluación económica financiados por la industria farmacéutica siempre fueron coste-efectivos en el caso del palivizumab, y los independientes en ningún caso). Y el coste-oportunidad en sanidad es clave y un tema no solo económico, sino bioético. 

Seguiremos atentos al devenir de los hechos desde la Medicina basada en la evidencia. Y esperamos la llegada de los estudios de evaluación económica independientes.   

La seguridad y eventos adversos de los anticuerpos monoclonales

 

El descubrimiento y caracterización de los anticuerpos tiene una larga historia, que es la de la propia inmunología, y se remonta a finales del siglo XIX. Y una gran revolución en el mundo de los anticuerpos ocurre en 1975 cuando Milstein y Köhler descubren en Cambridge los anticuerpos (Ac) monoclonales. Estos autores investigaban los mecanismos moleculares de la generación de diversidad de los anticuerpos y necesitaban producir una célula B inmortal con especificidad conocida, para así poder analizar en detalle las mutaciones de los genes de las inmunoglobulinas. Para ello fusionaron una línea de células de mieloma murino, sensible a ciertos fármacos, con células de bazo de un animal inmunizado. Mediante este procedimiento consiguieron seleccionar solamente las células híbridas y los clones con especificidad conocida. Su trabajo fue publicado en Nature en 1975 y nueve años más tarde recibieron el premio Nobel por este descubrimiento. Su trascendencia fue enorme, ya que por primera vez era posible disponer de cantidades ilimitadas de anticuerpos con especificidades precisas. 

El primer uso en terapia humana fue en 1982 para el tratamiento de un linfoma. Pronto se vio que el uso de monoclonales murinos arrastraba el problema de la tolerancia con producción de anticuerpos humanos antimurinos que disminuían su eficacia. Para solventar estas dificultades se exploraron diversas alternativas, de las que las más importantes son la quimerización y la humanización. Por quimerización se entiende la producción de Ac monoclonales en los que solamente la región variable es de origen murino, y el resto de las cadenas pesadas y ligeras es de origen humano. En los Ac humanizados sólo son murinas las regiones hipervariables de las cadenas ligeras y pesadas. Otra alternativa son los monoclonales humanos que se producen en animales transgénicos portadores de genes de inmunoglobulinas humanas, y donde los transgenes incluyen fragmentos de las regiones variables en línea germinal, lo que les facilita la capacidad recombinatoria de los Ac humanos. Los monoclonales humanos son más ventajosos por su menor antigenicidad y mejor tolerancia, y por su mayor tiempo en circulación en relación con los quiméricos. 

Por tanto, hay cuatro maneras diferentes en que se pueden producir Ac monoclonales y se nombran en función de lo que están compuestos: 

- Murino: estos están hechos de proteínas de ratón y los nombres de los tratamientos terminan en -omab. 

- Quimérico: estas proteínas son una combinación de parte ratón y parte humano y los nombres de los tratamientos terminan en -ximab. 

- Humanizado: estos están hechos de pequeñas partes de proteínas de ratón unidas a proteínas humanas y los nombres de los tratamientos terminan en -zumab 

- Humano: estos están hechos de proteínas totalmente humanas y los nombres de los tratamientos terminan en -umab. 

La utilidad y aplicación en patología humana de los Ac monoclonales es muy diversa y creciente, y se reconocen tres grandes grupos: 

- La oncología es, sin duda, el área de aplicación terapéutica más importante; son de amplia utilización los Ac dirigidos contra HER2 en cáncer de mama, o contra el factor de crecimiento epidérmico (EGF) o el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) en varios tipos de tumores, o los anti CD20 o anti CD52 para linfomas/leucemias. Algunos ejemplos son: Alemtuzumab, Bevacizumab, Cetuximab, Ofatumumab, Rituximab, Trastuzumab,… 

- Las enfermedades autoinmunes son el grupo siguiente de patología humana en el que más se han empleado estos productos y, fundamentalmente, en artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple, lupus eritematoso, así como en el rechazo de trasplantes y enfermedad de injerto contra el huésped. Los más utilizados han sido anticuerpos contra citocinas, sobre todo TNF-α y anti VLA4, pero también anti CD20 y anti CD25, entre otros. Algunos ejemplos son: Adalimumab, Alemtuzumab, Basiliximab, Clenoliximab, Daclizumab, Infliximab,… 

- Los Ac monoclonales se han empleado también con otras finalidades, como el tratamiento de la septicemia, asma grave, dermatitis atópica, o la prevención de de enfermedades virales (ej. bronquiolitis): Dupilumab, Nirsevimab, Omalizumab, Palivizumab,… 

Así pues, los Ac monoclonales son inmunoglobulinas diseñadas específicamente para actuar frente a dianas concretas, de forma que su administración interrumpa un proceso patogénico concreto, estimule una acción celular determinada o desvíe un mecanismo celular hacia una vía de interés. Su producción se basa en el establecimiento de linfocitos B inmortales modificados para producir una inmunoglobulina específica. Y como ocurre con toda intervención sanitaria, también en los Ac monoclonlaes debemos ponderar el triángulo beneficios (eficacia y efectvidad)-riesgos (seguridad)-costes (eficiencia), y con gran énfasis por ser un recurso novedoso, costoso y en continua innovación. 

Respecto a los efectos secundarios de los Ac monoclonales se han descrito varios tipos, y cabe revisar en profundidad algunos artículos ya publicados hace tiempo (1, 2, 3):    

- Reacción a la infusión, derivados de la administración de una proteína: síndrome de liberación de citocinas/reacción aguda a la infusión, reacción alérgica/hipersensibilidad. Desde la incorporación del primer Ac monoclonal para tratar el rechazo primario de trasplantes, se observó que generaba una grave reacción de hipersensibilidad, por lo que se han desarrollado técnicas para minimizar este efecto. Y aunque la humanización de Ac monoclonal ha minimizado la respuesta anti-anti-Ac monoclonal, todavía se comunican hasta un 9% de respuestas anafilácticas. 

- Efectos secundarios por la alteración del sistema inmune: infecciones adquiridas en la comunidad (bacterias encapsuladas, virus, hongos,…), infecciones oportunistas, desarrollo de neoplasias (tema controvertido), desarrollo de respuestas inmunológicas paradójicas (purpura trombótica idiopática, tiroiditis autoinmune, síndrome esclerosis múltiple «like»,…), 

- Desarrollo de Ac neutralizantes frente a Ac monoclonales (AcN) 

- Otros efectos secundarios: fiebre, cefalea, sangrado, cardiotoxicidad, hepatitis, endoftalmitis, reacciones cutáneas,… 

La gran mayoría de los Ac monoclonales se utilizan como tratamiento de enfermedades (oncológicas, reumatológicas, autoinmunes, etc.) y en la gran mayoría de las situaciones como un tratamiento de escalón elevado cuando otros tratamientos han fracasado o son insuficientes. En un número destacado de Ac monoclonales su uso viene valorado por un comité multidisciplinar, una vez valorado el caso clínico y los tratamientos previos aplicados, y la relación beneficio-riesgo-costes. Un caso diferente y muy particular es cuando se usa como medida preventiva, cuál ha sido la utilización del palivizumab en lactantes de riesgo de padecer bronquiolitis por virus respiratorio sincitial (VRS). Pero es que desde este año, y tras la aparición de un nuevo Ac monoclonal (nirsevimab), su uso ha pasado de prevención en pacientes con factores de riesgo a una inmunización universal a todos los recién nacidos. 

Y es que, siendo clave la seguridad de cualquier medicamento o intervención sanitaria, esta es nuclear cuando se utiliza en población sana para prevenir una potencial infección vírica mayoritariamente leve y de curación con cuidados domiciliarios, cual es la bronquiolitis aguda (BA). Porque si la tasa de ingresos por VRS es 15,9 por cada 1000 lactantes año (datos del capítulo 43 del Manual de Inmunizaciones en línea de la AEP 2023), implica que 984 lactantes de cada 1000 recibirán la inmunización sin ningún beneficio significativo. Y cabe tener en cuenta que la mortalidad es prácticamente anecdótica en países del primer mundo. 

Manejando datos propios de ingresos por BA del estudio multihospitalario ECEALHBA (en 16 hospitales de las Comunidades Autónomas Valenciana y Castilla-La Mancha) en las últimos nueve años (epidemias del 2014-15 hasta 2022-23), la media anual de ingresos totales por BA es de 740 sobre una población de lactantes ≤ 12 meses y en hospitales que suman alrededor de 15.000 nacimientos al año. Esto implica que una inmunización generalizada con nirsevimab puede beneficiar a ese 5% que ingresan (variable GRADE intermedia), dado que no se ha constatado ninguna muerte por BA (variable GRADE importante) en los 9 años de estudio y sobre un total de 6.680 ingresos. Dicho de otra forma, alrededor del 95% de los lactantes que se van a inmunizar no van a obtener ningún beneficio. 

En este contexto, la seguridad de un producto como un Ac monoclonal inyectado de forma masiva es clave, pues no es lo mismo el uso de un Ac monoclonal para el tratamiento de un número concreto de pacientes enfermos (enfermedades oncológicas, reumatológicas, inmunológicas, etc. y como segunda o tercera línea de tratamiento, y muchas veces tras acuerdo de un comité multidisciplinar) que el uso generalizado en lactantes sanos (la mayoría, solo un pequeño porcentaje tendrán factores de riesgo como los que antes recibían palivizumab). 

Como hemos analizado en la revista Evidencias en Pediatría, toda la seguridad del Ac monoclonal nirsevimab se deriva del estudio de NEJM (en dos publicaciones, con resultados parciales y completos), en el que se aleatorizan 2009 lactantes a recibir nirsevimab y 1003 a placebo (suero salino), y donde no se encontraron diferencias significativas entre grupos en la frecuencia de efectos adversos (83,7% vs. 81,8%) ni de efectos adversos graves (6,3% vs. 7,4%), pero con cuatro fallecimientos en el grupo tratado (ninguno en el grupo control) durante los primeros 360 días de seguimiento, que no fueron relacionados con el tratamiento. En este análisis ya exponíamos lo siguiente: “Balance riesgo-beneficio: se requiere más información sobre el riesgo de efectos adversos graves. Aunque no se han encontrado diferencias significativas sorprenden las muertes observadas en el grupo experimental. Por la información disponible no parecen asociadas al tratamiento, pero llama la atención el número de fallecimientos observados a los 360 días (4/1998 vs. 0/966), especialmente si lo comparamos con el número de eventos del estudio (9 y 20 ingresos)”. 

Aún así, las CC.AA. han aprobado con gran celeridad la aplicación de ese Ac monoclonal a todos los recién nacidos desde el pasado mes de octubre de 2023, donde habrá que vigilar estrechamente la seguridad del producto. Y con ello, desde el Comité de Trabajo de PBE, seguimos apoyando la argumentación final del trabajo previo: “Pero, ¿tenemos ya suficiente información para hacer una recomendación? ¿es ya el momento para extender su uso universal? Si tenemos en cuenta la carga de enfermedad y la potencial gravedad de las BA encontramos argumentos a favor. Pero si consideramos las limitaciones de la evidencia disponible y la conveniencia de conocer los resultados de otros estudios en marcha, la urgencia de la decisión queda cuestionada, por lo que parece prudente esperar para hacer recomendaciones”. Y no ha sido así… por lo que en esta ocasión un valor fundamental en ciencia y sanidad, el principio de prudencia, ha quedado en un lugar no prioritario. 

Creo que como pediatras estamos en un buen momento para reflexionar sobre la seguridad y eventos adversos de los anticuerpos monoclonales. En la ficha técnica de Beyfortus (nombre comercial de nirsevimab) en su punto 4 indica "Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas lo sufran.... Si su hijo experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarse directamente a través del Sistema Nacional de Notificación. Mediante la comunicación de efectos adversos ustede puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad del medicamento". Apuesto a que los padres desearían tener antes esa mayor información... Principio de prudencia. 

Cabe indicar que en el documento de 97 páginas "Recomendaciones de utilización de nirsevimab frente a virus respiratorio sincitial para la temporada 2023-2024" elaborado por el Ministerio de Sanidad solo hay tres párrafos dedicados a la seguridad del nirsevimab (pág 31), pese a que termina con este enunciado: "La evidencia disponible hasta el momento indica que nirsevimab es un fármaco, en general, bien tolerado y seguro. Si bien los datos de seguimiento de seguridad más allá de 360 días son limitados" (y esos buenos perfiles de seguridad y eficacia cabe considerarlas en las condiciones de uso ensayadas).

Nirsevimab y prevención de bronquiolitis en lactantes nacidos a término: diferentes puntos de vista

Desde el Comité de Trabajo de Pediatría Basada en la Evidencia (CT-PBE) son bastantes los archivos valorados críticamente que hemos publicado en Evidencias en Pediatría sobre el uso de anticuerpos monoclonales frente al virus respiratorio sincitial (VRS) a lo largo de estos años. 

a) Sobre palivizumab. 

Una historia que acaba de cumplir sus bodas de plata, desde el primer (y único) ensayo clínico de palivizumab en prematuros en el año 1998 (luego llegaría un único ensayo clínico en lactantes con cardiopatías congénitas en el año 2003). 

González de Dios J, Ochoa Sangrador C, Balaguer Santamaría A. La profilaxis frente al virus respiratorio sincitial con anticuerpos monoclonales (palivizumab) en cardiopatías congénitas: revisión sistemática de la eficacia, efectividad, eficiencia y seguridad. Evid Pediatr. 2007;3:23. 

González de Dios J, Ochoa Sangrador C. La inmunización con palivizumab frente al virus respiratorio sincitial solo es coste-efectiva en prematuros con displasia broncopulmonar y en los meses de alto riesgo de la infección. Evid Pediatr. 2010;6:81. 

González de Dios J. Balaguer Santamaría A, Nuevas sombras en los estudios de coste-efectividad del palivizumab frente al virus respiratorio sincitial. Evid Pediatr. 2013;9:13. 

Ochoa Sangrador C, González de Dios J. Para evitar un episodio de sibilancias en prematuros tardíos se requieren más de seis dosis de palivizumab. Evid Pediatr. 2013;9:42. 

Moral Gil L. Implicación del virus respiratorio sincitial en las bronquitis recurrentes del lactante y su posible prevención. Evid Pediatr. 2013;9:52.

Ochoa Sangrador C, Andrés de Llano JM. El palivizumab no parece tener efecto a largo plazo sobre la función pulmonar. Evid Pediatr. 2016;12:30. 

De Manuel Gómez C, Gimeno Díaz de Atauri A. En prematuros con edad gestacional menor de 29 semanas. el palivizumab no mejora los resultados de salud respiratoria en la adolescencia. Evid Pediatr. 2020;16:47. 

b) Sobre motavizumab 

Su historia fue corta, pues ante los resultados se suspendieron la investigación y su comercialización. 

Ochoa Sangrador C, González de Dios J. El motavizumab no es eficaz como tratamiento de las bronquiolitis por virus respiratorio sincitial. Evid Pediatr. 2014;10:48. 

c) Sobre nirsevimab 

El primer ensayo clínico se publicó en 2020, referido a prematuros. A partir de ahí, se han aumentados sus indicaciones a prematuros tardíos y a recién nacidos a término, y ya fue motivo de un archivo valorado críticamente. 

Ochoa Sangrador C, Balaguer Santamaría A, González de Dios J. Nirsevimab previene infecciones por virus respiratorio sincitial en lactantes a término, pero no están claros su beneficio clínico ni su eficiencia. Evid Pediatr. 2022;18:17. 

 Alrededor de este último, ya realizamos una entrada en el blog en mayo de 2022 bajo el título de “VRS y anticuerpos monoclonales: las indicaciones importan, también con nirsevimab”, y cuya lectura aconsejo para contextualizar y actualizar este post de hoy. 

Y con motivo del último calendario de vacunaciones 2023 (ahora denominado de inmunizaciones) publicado por el Comité Asesor de Vacunas (CAV-AEP), en el que se expresa que “el CAV-AEP recomienda nirsevimab en todos los recién nacidos y lactantes menores de seis meses y su administración anual a niños menores de dos años con enfermedades subyacentes que aumenten el riesgo de infección grave por VRS”, acabamos de publicar una Evidentia Praxis sobre el tema (que viene a ser una revisión sistemática y valoración crítica de todas las pruebas científicas alrededor de una pregunta clínica estructurada, que aquí corresponde a “En lactantes nacidos a término sanos, ¿es nirsevimab eficaz y seguro para prevenir bronquiolitis por virus respiratorio sincitial?”. Y dado que nuestro punto de vista difiere en el momento de tomar esta decisión de uso generalizado de este nuevo anticuerpo monoclonal, hemos solicitado al CAV-EP el Comentario asociado oportuno. 

En este enlace se puede revisar la Evidentia Praxis realizada por miembros del CT-PBE y en este otro enlace el Comentario asociado solicitado al CAV. Estos dos artículos también se han publicado en Revista de Pediatría de Atención Primaria (ver 1 y 2). Recomendamos la lectura detenida de ambos documetos y que cada lector valore el planteamiento, metodología de trabajo, conclusiones y reflexión al respecto. Sea como sea, desde algunas Comunidades Autónomas ya se ha decidido la aplicación universal del nirsevimab a todos los lactantes en la siguiente campaña. 

- La reflexión final desde el Comité de Trabajo de Pediatría Basada en la Evidencia es: “Pero, ¿tenemos ya suficiente información para hacer una recomendación? ¿es ya el momento para extender su uso universal? Si tenemos en cuenta la carga de enfermedad y la potencial gravedad de las bronquiolitis encontramos argumentos a favor. Pero si consideramos las limitaciones de la evidencia disponible y la conveniencia de conocer los resultados de otros estudios en marcha, la urgencia de la decisión queda cuestionada, por lo que parece prudente esperar para hacer recomendaciones” (el entrecomillado corresponde al final del artículo). 

- La reflexión final desde el Comité Asesor de vacunas es: “La pregunta es: ¿seremos los pediatras españoles los que nos ceguemos a la evidencia que ebulle desde todos los ámbitos y nos resistiremos a aceptar el uso de nirsevimab, un producto avalado por la EMA, con la eterna y rancia excusa de que no tenemos certeza absoluta de su efectividad, colocándonos de nuevo en el vagón de cola de la política de inmunizaciones de Europa? Desde el CAV-AEP creemos que no es de recibo esperar más para recomendar sistemáticamente su uso en lactantes menores de 12 meses que viven en España cuando es cuestión de tiempo que demuestre el valor que ya reflejan los estudios actualmente disponibles” (el entrecomillado corresponde al final del artículo). 

Ambos comités estamos de acuerdo en la necesidad de encontrar herramientas preventivas frente al VRS. Pero nuestro punto de vista difiere en el momento de llevar a cabo una indicación universal con nirsevimab a todos los lactantes en base a la evidencia científica disponible y bajo el principio de prudencia, preconizando la prevención cuaternaria (porque siempre hemos defendido la contención como un imperativo bioético). Ha sido nuestra forma de trabajo durante más de dos décadas y lo hemos aplicado a cualquier intervención (diagnóstica, terapéutica o preventiva), y así también lo hemos aplicado en nuestro análisis a este anticuerpo monoclonal. 

Aunque algunas administraciones ya han tomado la decisión respecto a este producto, es bueno que el profesional sanitario conozca los diferentes puntos de vista. El Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud acaba de publicar en este mes de julio el documento "Recomendaciones de utilización de nirsevimab frente a virus respiratorio sincitial para la temporada 2023-2024", donde se han valorado tres posibles estrategias de introducción de nirsevimab desde una perspectiva de salud pública: la administración a población infantil con alto riesgo de enfermedad grave por VRS, la administración a menores de 6 meses al inicio o durante la temporada de VRS o la administración a la población menor de 12 meses al inicio o durante la temporada de VRS. Así mismo se ha valorado la administración en el hospital, en los centros de atención primaria o en ambos. También se indica que en el momento actual no se dispone de un estudio de evaluación económica con datos de nuestro país y que estas recomendaciones deberán revisarse para la temporada siguiente a la 2023-2024, de manera que se tengan en cuenta otras estrategias y medidas preventivas que están en evaluación por las agencias reguladoras y que estarán próximamente disponibles.

VRS y anticuerpos monoclonales: las indicaciones importan, también con nirsevimab

 

El virus respiratorio sincitial (VRS) sigue siendo el responsable de la mayor morbi-mortalidad por bronquiolitis. Es obvia la necesidad de encontrar una adecuada estrategia preventiva. Hasta el momento, aparte de las medidas higiénicas, sólo el uso de un anticuerpo monoclonal (palivizumab) ha mostrado cierto beneficio, aunque en población de riesgo y con muchas limitaciones, tal como hemos expuesto a lo largo de los años en este blog (ver enlaces 1, 2, 3, 4, 5 y 6, por ejemplo). 

Desde la aparición del primer (y único) ensayo clínico aleatorizado (ECA) con palivizumab en lactantes prematuros en el año 1998 (IMpact RSV Study) y otro en cardiopatías congénitas en el año 2003  (Feltes y cols), ha transcurrido casi un cuarto de siglo durante el cual se han prodigado estudios para ampliar la indicación del palivizumab (síndrome de Down, fibrosis quística, inmunodeficiencias, etc.) y en busca de otros anticuerpos monoclonales: no resultó eficaz motavizumab en el año 2014 y ahora llega nirsevimab. 

En el año 2020 se realizó un ECA con resultados esperanzadores de un nuevo anticuerpo de vida media más prolongada (nirsevimab) en prematuros de entre 29 y 34+6 semanas de gestación, con una relación eficacia-seguridad similar, aunque con una sola dosis (frente a cinco dosis del palivizumab). Posteriormente, se ha efectuado con nirsevimab un estudio en prematuros tardíos y neonatos a término (MELODY Study Group) que es el motivo de este artículo valorado críticamente en Evidencias en Pediatría. 

En este enlace os dejamos el enlace al artículo, así como en el archivo adjunto, sobre el que conviene una lectura completa del documento, así como de los artículos originales para entender dicho análisis. Pero resumimos algunas conclusiones para la reflexión y debate. 

En este estudio se amplía el uso de nirsevimab a lactantes que fueron prematuros tardíos (14%) o a término (86%), lo que facilitaría la generalización de su uso. El ECA utiliza como variable principal de resultado la infección de vías respiratorias bajas por VRS que precisara atención médica en los 150 días posteriores a la inyección (NNT 26; IC 95: 17 a 55), pero con duda respecto a los criterios de gravedad de éstos (variable de resultado no importante según GRADE), si bien este efecto no se produjo en los que más lo necesitarían (prematuros tardíos y lactantes tratados con menos de 5 Kg). Sin embargo, no se detectan diferencia significativa en la hospitalización (variable de resultado importante, aunque no clave según GRADE) y no hay datos sobre necesidad de ventilación mecánica, ingreso en cuidados intensivos y/o mortalidad (variables de resultado clave según GRADE). Además, el hecho de que las tres únicas muertes en el ECA estén en el grupo que recibe nirsevimab (no existiendo diferencias basales entre el grupo intervención y control) no puede pasar desapercibido. 

Es por ello que, la valoración crítica de este ECA no independiente (liderado por Medimmune/AstraZeneca), no parece justificar el uso generalizado del nirsevimab para prevenir la infección por VRS en esta población de lactantes de bajo riesgo. Si los estudios de evaluación económica en palivizumab ya fueron muy discordantes (no coste-efectivo en los estudios independientes y de las agencias de evaluación económica y sí coste-efectivo en los financiados por la industria farmacéutica), cabe pensar que los necesarios estudios de coste-efectividad para el nirsevimab podrían ser aún menos favorables en los grupos de edad estudiados aquí.

Y es que en todos los temas en general, y en este en particular, una cosa es una cosa y seis, media docena. Y eso ya lo comentamos hace casi una década. Porque antes de la implementación generalizada de un fármaco (y más si es caro como un anticuerpo monoclonal) se tengan muy en cuenta la valoración de su eficacia, seguridad, efectividad y eficiencia. Y eso marque la indicaciones. Porque las indicaciones importan, tanto que son claves. 

Prevención cuaternaria. La contención como imperativo ético

La creciente capacidad de la medicina para producir más iatrogenia que nunca y el riesgo de insostenibilidad de los sistemas sanitarios han generado en los países desarrollados un nuevo concepto de prevención: la prevención cuaternaria, cuyo objetivo es contener la medicalización. 

La prevención cuaternaria es imprescindible en el fenómeno llamado disease mongering, que podría traducirse por mercantilización de las enfermedades. Potenciar este tipo de prevención y frenar las consecuencias del disease mongering requiere desarrollar todo el potencial institucional de la prevención y toda la voluntad personal de la contención; implica separarnos de la tutela innecesaria de la industria, ser críticos con nuestro trabajo, no ser maleficentes, respetar el principio de justicia sabiéndonos gestores de los limitados recursos públicos, y sentirnos responsables del coste social de oportunidad de las decisiones médicas. 

En este trabajo analizamos la prevención cuaternaria en Pediatría desde tres puntos de vista: 

- Desde el punto de vista los cribados en los recién nacidos. 

- Desde el punto de vista de los avances diagnósticos, terapéuticos y preventivos en el área de la Neonatología. 

- Desde el punto de vista de la atención primaria de salud. 

Os dejamos el reciente artículo que se acaba de publicar en Anales de Pediatría y que procede de las conclusiones vertidas en el II Curso Avanzado del Comité de Bioética de la Asociación Española de Pediatría (AEP) que se celebró hace un año, así como en la Mesa redonda celebrada en el pasado Congreso Extraordinario de la AEP (Centenario del Primer Congreso Español de Pediatría y II Congreso Extraordinario Latinoamericano de Pediatría).

En una sociedad plural, la toma de decisiones sobre el uso de las tecnologías sanitarias debe conjugar factores como los valores para mejorar el bienestar de los ciudadanos, apoyándose en las evidencias científicas, los principios éticos y en la oportunidad de los  costes. Sobre ello... y más, versa este artículo que espero sea de vuestro agrado y comprensión.

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Prevencion cuaternaria en Pediatría from Javier González de Dios

¿Es útil el palivizumab...?

Hace 18 años que la FDA aprobó el palivizumab como anticuerpo monoclonal para disminuir la gravedad de las infecciones respiratorias inferiores originadas por el virus respiratorio sincial (VRS). Después de este tiempo aún surge la pregunta con la que titulamos este post. 

Recientemente, y conocedoras de mi interés desde el inicio de su comercialización en este tema, amigos del Texas Children´s Hospital me hicieron llegar este artículo de controversias en la revista Perspectiva Pediátrica Latinoamericana (pág 85-94), y en el que aprecio que un colega colombiano concluye algo que venimos defendiendo casi un par de décadas: "El uso de inmunización pasiva con palivizumab debe verse a lo sumo como una medida temporal e ineficiente. Debe enfocarse su uso en aquellos pacientes con el mayor riesgo y el potencial mayor beneficio y durante el mínimo tiempo necesario y en circunstancias apropiadas (circulación del virus, dosis suficientes). Para racionalizar la utilización de palivizumab sería necesario reducir drásticamente sus costos de adquisición y administración y realizar investigación independiente (experimentos aleatorios controlados, no series de casos ni estudios de antes y después), con tamaño de muestra adecuado y seguimiento suficiente para delimitar claramente su efecto en variables críticas (severidad: no hay evidencia de que disminuya necesidad de ventilación mecánica, ni parece afectar mortalidad) e importantes (¿tiene algún efecto en el riesgo de asma no atópica?)." 

Un texto con conclusiones muy aproximadas a las que venimos haciendo desde hace un tiempo desde este blog, en lo que llamamos "los lunes al mab": quien esté interesado puede revisar estos enlaces previos (1, 2, 3, 4 y 5). 

Y, hace justo un mes, la revista Pediatrics publica "Updated guidance for palivizumab prophylaxis among infants and young children at increased risk of hospitalization for respiratory syncytial virus infection", la cuarta actualización de la American Academy of Pediatrics -AAP- (y que viene a sustituir las anteriores recomendaciones del 2012). De imprescindible lectura, destaco las recomendaciones finales de "esta droga de limitados beneficios en la hospitalización por VRS, sin efectos sobre la mortalidad y con mínimos efectos sobre las sibilancias posteriores". 

- Recomendado en el primer año de vida en prematuros < 29 semanas de gestación  (pero algunos expertos incluso no justifican el uso en estos grandes prematuros sin otros riesgos). No está recomendada en el resto de prematuros sanos. 

- Recomendado en el primer año de vida en prematuros < 32 semanas de gestación con displasia broncopulmonar,  

- Recomendado sólo en algunas cardiopatías hemodinámicamente significativas en el primer año de vida. Los más beneficiados son las cardiopatías acianógenas con medicación para control de la insuficiencia cardíaca congestiva y que requerirán cirugía, así como los que presentan hipertensión pulmonar moderada-grave. Las cardiopatías cianógenas sólo si lo considera objetivamente el cardiólogo. En el resto de cardiopatías (la mayoría) no está indicado, incluyendo los que se les ha corregido quirúrgicamente el defecto cardíaco y no precisan medicación. 

- No está recomendado en el segundo año de vida, salvo los pacientes con displasia broncopulmonar que siguen precisando mediación en este periodo de tiempo. 

- Se podría considerar en el primer año de vida (basado en opinión de expertos, pero sin pruebas sólidas que lo avalen) en el caso de pacientes con anomalías anatómicas pulmonares o enfermedad neuromuscular que impiden el correcto aclaramiento de secreciones de vías respiratorias superiores. 

- Se podría considerar en los dos primeros años de vida (basado en opinión de expertos, pero sin pruebas sólidas que lo avalen) en el caso de pacientes con profunda alteración de la inmunidad. 

- No está recomendado en pacientes con síndrome de Down y fibrosis quística sin ninguna de las enfermedades previas. 

- El tratamiento mensual con palivizumab se debe discontinuar en el caso de que el lactante precise ingreso por VRS. 

- Y ningún comentario sobre la profilaxis en pretérminos tardíos, porque no se considera necesario.

Si bien, sobre este último punto, cabe comentar otro documento reciente del CAMHDA (Consell Assessor de la Medicació Hospitalària de Dispensació Ambulatoria) en Cataluña y que viene a decir, fundamentado en distintos estudios (entre ellos nuestra Conferencia de Consenso y proyecto aBREVIADo, lo que es un honor), que en prematuros entre 32-34 semanas de gestación y menos de 6 meses de edad al inicio de la estación de riesgo del VRS, el palivizumab no debe utilizarse (y se debería considerar sólo como uso excepcional). Algunos a este hecho ya le hemos llamado "el milagro de Esplugues de Llobregat" del que me siento muy orgulloso de haber tenido una pequeña parte de participación, aunque indirecta. 

Así que a la pregunta de si es útil es palivizumab... la respuesta siempre será: "depende de sus indicaciones". Y sus indicaciones, por fin (y 18 años después), la AAP considera que son muy pocas, casi excepcionales en porcentaje sobre el total de recién nacidos. 

Está claro (y los artículos sin conflictos de interés lo demuestran repetidamente) que el palivizumab es poco bueno, nada barato y resulta muy poco bonito la cantidad de dinero que se ha malgastado en estos 18 años de su comercialización. Enhorabuena a la AAP y al CAMHDA por estas sensatas decisiones y espero que sean difundidas y aplicadas, y que la administración tome partida. No podemos devolver el pasado (aunque sí hay responsables de lo ocurrido), pero sí podemos fabricar el futuro.

Prevención cuaternaria en Pediatría (2): Prevención cuaternaria en Neonatología, cuando más no siempre es mejor

Seguimos con la Mesa redonda “Prevención cuaternaria en Pediatría: primum non nocere” del último Congreso de Pediatría. En la entrada previa se comentó la Prevención cuaternaria en los cribados neonatales.  Hoy continuamos en ese camino, bajo el epígrafe de Prevención cuaternaria en Neonatología, un tema sobre el que ya hemos hablado en otras ocasiones en el blog. 

La toma de decisiones en medicina se sustenta en un cálculo de probabilidades, donde se combina ciencia y arte, pues no es fácil trabajar con la incertidumbre, coexistir con la iatrogenia ni admitir las limitaciones del conocimiento médico. Si esto es importante en la infancia, es prioritario en el recién nacido. Los avances en Neonatología, que en el siglo XX han sido especialmente avances tecnológicos, en el siglo XXI se han de transformar en una apuesta por la humanización y por la racionalización de recursos y de actos médicos alrededor de la medicina basada en pruebas o medicina basada en la evidencia (MBE), con sus debilidades y sus fortalezas.

Para profundizar en este aspecto nos basaremos en tres ejemplos, a nivel de factores de riesgo, pruebas de cribado e intervenciones terapéuticas. 

a) Factores de riesgo. El ejemplo de la dilatación piélica. 

Un ejemplo más de cómo la simple asociación estadística entre un factor y una enfermedad (dilatación piélica y anomalías nefrourológicas) se puede convertir en casi una enfermedad, o en causa necesaria y suficiente de la misma. Conviene evitar el efecto cascada de intervenciones médicas excesivas e innecesarias ante la actual cultura del riesgo. 

b) Pruebas de cribado. El ejemplo del cribado universal de hipoacusia. 

Porque conviene considerar en los cribados universales el punto crítico de irreversibilidad, el tiempo de adelanto diagnóstico, el valor de los falsos positivos y el fenómeno de etiquetado. Porque conviene considerar que en prevención (y en otras facetas de la medicina... y de la vida) no siempre más es mejor. 

c) Intervenciones terapéuticas. El ejemplo del palivizumab. 

Un claro ejemplo de que la “evidencia” es mucho más evidente cuando favorece a los intereses comerciales que a los intereses de los pacientes. En este sentido, intervenciones en Neonatología con eficacia en variables fuertes (mortalidad), sin efectos adversos confirmados y con gran efectividad (dado el favorable cociente beneficios-riesgos-costes) como es el uso del chupete en la prevención de la muerte súbita del lactante o los probióticos como suplementación de la leche de prematuros para disminuir la morbi-mortalidad por enterocolitis necrotizante , no han tenido tanta implementación como el palivizumab. 

Podríamos concluir diciendo que nuestros recién nacidos, como el resto de pacientes, esperan lo mejor de nuestra toma de decisiones clínicas, y lo mejor es a veces “nada”: explicar, tranquilizar, esperar y ver. Tan errores son los tipo 2 (aceptar una hipótesis falsa) como los tipo 1 (rechazar la hipótesis que es cierta), los de comisión (hacer de más) como los de omisión (hacer de menos). La toma de decisiones clínicas juiciosas, debe evitar ambos errores, el sesgo a favor del intervencionismo a ultranza, la comodidad de los algoritmos o protocolos, y los fantasmas de las reclamaciones judiciales para justificar conductas agresivas diagnósticas o terapéuticas. 

Esto y más en la ponencia adjunta. 

Y con alguna reflexión...… con más "afectividad" que "eficiencia": 

- Debemos ofrecer la máxima calidad con la mínima cantidad de intervenciones y en el lugar más cercano al paciente. 

- Más allá de la prevención primaria, secundaria y terciaria, hay que tener en cuenta la prevención cuaternaria 

- No olvidar en nuestra práctica clínica los principios bioéticos clave: beneficiencia, autonomía, justicia y no maleficiencia. 

- Y que el “primum non nocere” nos permita evitar esta conocida frase…: “Este programa de cribado puede afectar gravemente su salud”.

 

Prevención cuaternaria en neonatología, cuando más no siempre es mejor from Javier González de Dios

Neo-Dividencias. Promueve un Delphi… y alguna indicación más caerá.

Los principales métodos de consenso estructurado son el grupo nominal, el método Delphi y la conferencia de consenso. Cada uno de ellos con unas características en los participantes, resultados y operatividad, con sus fortalezas y debilidades. Hoy queremos dedicarle un tiempo al método Delphi y su aplicación en medicina para valorar las indicaciones de un producto sanitario y promover indicaciones “off-label” en ausencia de ensayos clínicos. Para ello utilizaremos como ejemplo de un amigo de este blog: el palivizumab. 

El método Delphi es una técnica de consenso estructurada dirigida a conocer la opinión sobre una cuestión. Las ventajas del método Delphi son: anonimato, tiempo para la reflexión individual, interacción, menor influencia de otros participantes, pocos requerimientos estructurales, ejecución a distancia (sin necesidad de desplazamientos), acceso a información de grupos heterogéneos, no necesidad de habilidades oratorias y de convicción. Por el contrario, los inconvenientes del método Delphi son: tiempo de elaboración, habilidad para la redacción escrita en el caso de preguntas abiertas, no acceso a realizar aclaraciones a las ideas, alta dependencia del interés de los participantes en el tema, del porcentaje de respuesta y de la subjetividad del coordinador (en la elección del panel de “expertos” y elaboración de resúmenes tras el análisis de la bilbiografía). El método Delphi es especialmente sensible al “precocinado” de preguntas de quien lo promueve, adornando con procedimientos cuantitativos la opinión de expertos sobre juicios prefijados. 

El nombre de este método de prospección proviene del oráculo de Delphos, que se encontraba en la antigua Grecia, al que se acudía para hacer preguntas al dios a través de una sacerdotisa. A pesar del carácter siempre ambiguo de las respuestas, el oráculo de Delphos era el que tenía mejor reputación por la certeza de sus predicciones. Esa misma excelencia de prospección es la que pretende el método Delphi. La consulta, a través de cuestionarios, para buscar un consenso en un grupo de entre 20 y 30 expertos del ámbito se presupone una forma óptima y contrastada de evaluación. 

Hace 3 años participé en el panel de “expertos” del estudio Delphi sobre el uso del palivizumab en la prevención del virus respiratorio sincitial (VRS) en niños con cardiopatías. Ya en aquel momento algunos de los participantes escribimos sobre las debilidades detectadas, especialmente en los referido a la recopilación del material bibliográfico, sin criterio sistemático ni explícito, con un buen número de citas genéricas y un sesgo evidente hacia referencias favorables al producto en liza, sin ningún artículo que plantease dudas al mismo (se les adjuntó un buen número de citas al respecto, pues la controversia existía y existe: ver 1, 2, 3, 4 y 5). 

Bajo esa premisa, y de las respuestas de los ítems del cuestionario, se planteaban afirmaciones tan taxativas como “En base al beneficio demostrado…” y se creó una tabla en que se ampliaron las potenciales indicaciones del anticuerpo monoclonal, apoyándose con frases como que “deberían resultar de aplicación sistemática en la práctica cardiológica”. Como comentamos en nuestra argumentación, dado el elevado coste del anticuerpo monoclonal, este tipo de afirmaciones (con gran repercusión y discusión en términos de eficiencia y coste oportunidad en política sanitaria) deben realizarse con la mención expresa a las limitaciones (no sólo a las ventajas) del método Delphi, así como a las limitaciones de la revisión bibliográfica planteada en el artículo. Los autores panelistas de aquel Delphi habían participado de forma mayoritaria en el estudio CIVIC, también financiado por Abbot; cabe comentar que la propia contribución al estudio CIVIC (o a cualquier estudio) condiciona, de alguna forma, una posición favorable y concienciación al uso del palivizumab que puede haber condicionado la tendencia de algunas respuestas, al menos tal como estaban diseñadas. Además, visto los resultados publicados del Delphi distaban mucho de nuestra experiencia con otro método de consenso (Conferencia de Consenso sobre Bronquiolitis) y con una selección de los panelistas y bibliografía sistematizada y explícita, lo que nos permitió obtener unos resultados muy diferentes a los de los autores. 

O sea, que cuando estás dentro de un Delphi te das cuenta de lo que es un Delphi..., porque una cosa es el envoltorio y otra el contenido. Es decir, con el método Delphi conseguimos la cuadratura del círculo si alguien se lo propone: todo depende de “elegir” bien la bibliografía (siempre hay bibliografía favorable hacia un producto), el tipo de preguntas (y los escenarios clínicos con sus dos rondas correspondientes) y el panel de expertos (generalmente apoyado por una sociedad científica). Y eso es bien conocido por la industria farmacéutica. Con esto no decimos que el método Delphi sea un mal método, pero para justificar su utilidad debe ser de calidad (como le ocurre a una ensayo clínico o una revisión sistemática) y debe ser sometido a una valoración crítica. 

En el caso del palivizumab al menos tres estudios Delphi se han desarrollado: en el año 2008 un consenso general sobre la prevención del VRS en niños, en el año 2009 el comentado sobre niños con cardiopatías y en 2013 acaba de publicarse otro en niños con enfermedades respiratorias graves. Vale la pena leer y revisar críticamente en profundidad este último y, así, apreciamos una tabla 1 con 14 indicaciones “off-label” del uso del palivizumab en enfermedades neuromusculares, inmunodeficiencias, enfermedades de depósito, síndrome de cilios inmóviles, malformaciones traqueoesofágicas y broncopulmonares, hernia diafragmática, fibrosis quística, trasplante pulmonar, hipertensión pulmonar idiopática, etc. No es la primera vez que el palivizumab publica este tipo de argumentaciones y tampoco es la primera vez que decimos que una cosa es una cosa, y seis media docena. 

Un producto de esta categoría (anticuerpo monoclonal, de elevado coste) con estudios coste-efectividad desfavorables (en los estudios de evaluación económica independientes, pues en los financiados por Abbot siempre son rentables) en las dos poblaciones en donde existen ensayos clínicos (recién nacidos prematuros y recién nacidos cardiópatas), no pueden lanzarse potenciales indicaciones auspiciadas por estudios de este tipo (como el oráculo de Delphos), pues esto no ayuda en nada al uso racional de este medicamento. Supongo que la administración tendrá algo que decir. Supongo que todo esto merece que las Agencias de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pongan orden. 

Por todo ello, atención a los estudios Delphi promovidos por la industria farmacéutica. Hoy hemos dedicado una entrada más de los “lunes al mab”, pero está claro que esta precaución es válida para cualquier producto sanitario. El orden de la investigación de calidad en un medicamento es claro y conocido: ensayos clínicos en distintas fases (I, II, III y IV), demostrando eficacia y seguridad a corto plazo en los ensayos clínicos en fase III; estudios pragmáticos y observacionales para valorar la efectividad y seguridad a largo plazo; estudios de evaluación económica para valorar la eficiencia. Y si es un anticuerpo monoclonal, todo lo anterior en subrayado.

Neo-Dividencias. Una cosa es una cosa y seis, media docena.

Siempre me he preguntado por qué en los niveles de evidencia todas las clasificaciones colocan a los "expertos" en el más bajo nivel de evidencia. Y ocurre en cualquier grupo que jerarquice la evidencia, sea el Centre for Evidence-Based Medicine (CEBM) de Oxford, Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), Canadian Task Force on Preventive Health Care (CTFPHC), United State Preventive Services Task Force (USPSTF), U.S. Agency for Health Research and Quality (AHRQ) o cualquier Agencia de evaluación de tecnologías sanitarias. 

Creo que, tras la lectura del artículo "Special populations: do we need evidence from randomized controlled trials to support the need for respiratory syncytial virus prophylaxis?", empiezo a dilucidar algo de mi duda previa. El artículo, de aconsejable lectura para entender esta entrada, está escrito por dos expertos: el canadiense B Paes y el italiano P Manzoni. Resumo su contenido: 

- Analizan las bondades (no las limitaciones) de los dos únicos ensayos clínicos con palivizumab: en prematuros y en cardiópatas. 

- Establecen un coste-efectividad favorable del palivizumab, sin ningún tipo de análisis, salvo unas citas bibliográficas que consideran rentable el estudio de evaluación económica. Nada que ver con un análisis en profundidad como el realizado en nuestras entradas previas de "los lunes al mab": quien esté interesado puede revisar estos enlaces previos (1, 2, 3 y 4). 

- Describen la posibilidad de que el palivizumab también sea útil en determinadas enfermedades: procesos neuromusculares, fibrosis quística, síndrome de Down, niños inmunocomprometidos, etc. 

- Establecen el siguiente silogismo: 1) el palivizumab es eficaz y seguro en prematuros y cardiópatas, poblaciones de riesgo para la infección por VRS; 2) se han considerado otras poblaciones de riesgo para la infección por VRS; 3) el palivizumab deberá ser eficaz y seguro para esas otras poblaciones de riesgo. 

- Y, dada la dificultad de realizar nuevos ensayos clínicos, proponen fundamentar su uso en la clínica en base a estudios de cohorte y casos y controles. 

Tremenda reflexión en manos del poder mediático del "experto" y de ahí el titular del post, ese dicho popular de "una cosa es una cosa y seis, media docena". Yo esto, si lo dice un residente en mi servicio no pasa la rotación... Pero claro, son expertos que han impartido conferencias repetidas para Abbot y que incluso, caso del Dr Paes, lidera el estudios CARESS (Canadian Registry of Synagis). Aún así, apliqué el beneficio de la duda, pues podría haber sido un mal silogismo. Pero ni por esas: el argumento se repite en otra publicación posterior y, en este caso, aplicado a otra nueva indicación: las enfermedades raras. 

Conclusión: cinco lustros después de la aparición del palivizumab, se mantiene la polémica. Una polémica que está resultando difícilmente sostenible desde el punto de vista económico y sobre la que se deben tomar decisiones ya a nivel de macro, meso y microgestión. 

El estudio de evaluación económica de Hampp y cols ya no sólo plantea a quién aplicar palivizumab y durante cuánto tiempo, sino que da un paso más: con el coste actual no es asumible en ninguna indicación (ni tan siquiera en los grupos de mayor riesgo, como son los prematuros < 32 semanas con enfermedad pulmonar crónica y cardiopatía, todo junto). Las tomas de decisiones se deben realizar con un adecuado balance en el triángulo médico-paciente-industria farmacéutica y el triángulo beneficios-riesgos-costes. El estudio de Hampp y cols, liderado desde la FDA, estima cuál sería el coste medio por dosis de palivizumab para presentar un adecuado coste efectividad incremental para un episodio evitado de hospitalización por VRS: 45 $, es decir un 97% menos del coste actual. 

Es decir, nada es bueno o malo per se, depende de sus indicaciones. Y la advertencia con este anticuerpo monoclonal es bajar el precio del producto (pero mucho) o limitar sus indicaciones (pero mucho). Y la literatura de los "expertos" va por otra línea: aplicarlo a poblaciones de riesgo incluso sin ensayos clínicos. Con el paso que esto lleva, el palivizumab puede acabar casi en calendario universal. Y esto no es posible, ni bueno, ni sostenible: los gestores tienen que controlar los gastos y pedir explicaciones.

Y, claro, llegados aquí, "una cosa es una cosa y seis, media docena". Creo que con artículos así, los "expertos" que no utilizan con sensatez las pruebas científicas se merecen continuar en la parte más inferior del nivel de evidencia. 

Neo-Dividencias. Sobre palivizumab y estudios de evaluación económica (y 3)

Sólo dos ensayos clínicos en el uso del palivizumab para la prevención del ingreso por bronquiolitis y más de 30 estudios de evaluación económica al respecto son unas cifra que, al menos, merecen una pausada reflexión. En las dos semanas previas hemos adelantado algo el tema (1 y 2), con aspectos generales; pero es en esta entrada de hoy cuando concretamos. 

Hay veces que la ciencia y la medicina dan vueltas para llegar al mismo sitio. Lo peor es que, a veces, pasan demasiados años para tomar una decisión. Y ese tiempo perdido no es recuperable...

En 1998 se publica en Pediatrics el Impact Study, ensayo clínico en prematuros. Unos meses después, Joffé y cols publican, también en Pediatrícs, el primer estudio de evaluación económica sobre palivizumab que plantea, con gran calidad, un análisis coste-efectividad en 8 subgrupos de pacientes (según edad gestacional, necesidad de oxigenoterapia  y mes de alta del prematuro en la UCI Neonatal). Gran estudio con una conclusión potente: sólo en 1 de los 8 subgrupos la relación coste-efectividad es correcta en relación con costes por hospitalización VRS evitada y por año de vida salvados: < 32 semanas que precisaran > 28 días de oxigenoterapia y dados de alta entre septiembre y noviembre. 

La editorial anexa a este trabajo, de Moller FW, concluye que "an ounce of prevention” does not result in “a pound of cure” based on currently available information. 

Han pasado 12 años desde entonces y decenas de estudios de evaluación económica sobre el mismo tema, ya analizados la semana previa, y llegamos al estudios de Hampp y cols, publicado en 2011 en Arch Pediatr Adolesc Med. En este estudio se realiza un análisis coste-efecividad del palivizumab en varias combinaciones de las siguientes indicaciones del producto: enfermedad pulmonar crónica, cardiopatía congénita o prematuridad (≤32 semanas gestación), así como en niños sin ninguna de estas indicaciones. La conclusión no deja lugar a dudas: "The cost of immunoprophylaxis with palivizumab far exceeded the economic benefit of preventing hospitalizations, even in infants at highest risk for RSV infection". La calidad de este estudio viene avalada por autores de la propia FDA (Food and Drug Administration de EE.UU.). 

En el camino, ya comentamos la enorme variabilidad de resultados en decenas de estudios de evaluación económica y que, como vimos la semana pasada, atribuimos a: 1) diferente calidad de los estudio farmacoeconómicos; 2) variaciones en la reducción absoluta del riesgo de hospitalización; 3) las diferentes asunciones del modelo; y 4) el sesgo del financiador. 

Un camino con anécdotas. En el año 2006 se publicaron simultáneamente dos estudios de evaluación económica sobre este tema, uno en Anales de Pediatría y otro en Arch Pediatr Adolesc Med, con resultados tan dispares, que tres autores escribimos la carta al director que ahora os adjunto. Y os la adjunto por si queréis profundizar en el tema, pues esta carta nunca nos la publicaron y no pudo ver la luz y establecer una polémica sana, educada y científica. 

Porque la ciencia necesita polémicas sanas, educadas y científicas, polémicas con rigor y ética. Porque, sino, como está ocurriendo en este tema, nadaremos para morir en la costa. Y, finalmente, podríais preguntar: "Pero el palivizumab, ¿es bueno o malo?". Y la contestación es evidente: "Pues, como todo en la vida, depende de las indicaciones para lo que se use". Porque cada indicación incorrecta tiene que ver con el "coste-oportunidad" que perdemos, y en el momento de crisis económica actual que azota nuestra sanidad estamos para perder pocas oportunidades...

Conflictos de interés: No tengo ninguna vinculación con la industria farmacéutica, ni he participado en ningún estudio sobre palivizumab. Estas entradas del blog, como indica el nombre del mismo, están fundamentado en el paradigma de la medicina basada en pruebas. Las reflexiones aquí volcadas son de mi exclusiva responsabilidad, pero se acepta que se compartan y se divulguen. Sé que muchos compañeros comparten estas reflexiones, aunque pocos se hayan aventurado a plasmarlo de forma abierta.

 

Palivizumab: evaluacion economica_carta from Javier González de Dios

Neo-Dividencias. Sobre palivizumab y estudios de evaluación económica (2)

"¿Cómo es posible que en estudios farmacoeconómicos sobre el palivizumab haya diferencias de hasta 470 veces en el valor un resultado tan habitual como los AVAC...?". Con esta pregunta finalizamos la entrada de "los lunes al mab" de la semana pasada.

Analicemos las posibles respuestas a través de las 5 revisiones sistemáticas (RS) que analizan los estudios de evaluación económica de palivizumab.

- La RS de Kamal-Bahl y cols (2002) concluye que el coste potencial de la profilaxis farmacológica frente a VRS excede mucho el actual coste de hospitalización. Los resultados divergentes pueden ser explicados por las diferencias metodológicas de los estudios, las diferentes asunciones del modelo y por la pobre calidad de algunas evaluaciones económicas. También cabe considerar el marcado sesgo del financiador: en el análisis de subgrupos se encontraron marcadas diferencias entre los estudios financiados (4 estudios, todos coste-efectivos) y los no financiados por la industria farmacéutica (8 estudios, ninguno coste-efectivo). Opinan que el coste-efectividad incremental (CEI) mejoraría si se demostrara que la profilaxis disminuye la mortalidad por VRS (lo cual no ocurre: recordamos que en el único ensayo clínico en prematuros hubo dos fallecimiento en los tratados con palivizumab y ninguno en los tratados con placebo) o si disminuyerá las sibilancias recurrentes; además, recomiendan comparar palivizumab con medidas preventivas no farmacológicas.

- Las dos RS de Embleton y cols (2005, 2007) también determinan que los estudios de evaluación económica ofrecen datos discrepantes en relación con el diferente método de evaluación económica, asunciones, país, tipo de población y calidad del estudio. Abogan por limitar las indicaciones a prematuros con enfermedad pulmonar crónica (EPC) que requieran oxígeno domiciliario y con cardiopatías congénitas hemodinámicamente significativas; y no justifican su uso en prematuros sin factores de riesgo asociados.

- La RS de Dunfield y cols (2007) comenta que la marcada variabilidad de los estudios incluidos puede ser debida a diferente origen de los datos de costes. La profilaxis con palivizumab no es coste-efectiva cuando se utiliza en todos los niños en los que está recomendada, por lo que, dado el alto coste de esta medicación, sólo justifican el uso en niños de muy alto riesgo.

- La RS de Wang y cols (2008) comenta que la gran variabilidad en los resultados de los estudios incluidos se debe, principalmente, a las diferencias en la asunción de la mortalidad prevenida por palivizumab (no demostrada, como hemos comentado previamente). En los estudios de evaluación económica en prematuros (con o sin enfermedad pulmonar crónica) el CEI de los estudios varía hasta 17 veces en AVG y hasta 470 veces en AVAC; en los estudios realizados en niños con cardiopatías congénitas estas diferencias son menos marcadas (1,5 y 9 veces, respectivamente).

En conclusión, apreciamos cuatro causas que justifican la enorme variabilidad de resultados:
1) Diferente calidad de los estudio farmacoeconómicos que, como las revisiones sistemáticas, los ensayos clínicos (... o todo en la vida) pueden ser buenos, regulares o malos.
2) Variaciones en la reducción absoluta del riesgo de hospitalización, que condiciona el número de pacientes necesarios a tratar.
3) Las asunciones del modelo, principalmente en relación con la consideración de prevención de mortalidad y secuelas a medio-largo plazo, en forma de sibilancias recurrentes/asma (ninguna demostrada fehacientemente).
4) El sesgo del financiador. Pues, aunque los conflictos de intereses de algunos trabajos declaran la falta de influencia del laboratorio en la elaboración y análisis del estudio, es llamativa la tendencia publicada en la RS de Kamal-Bahl y cols (con 12 estudios analizados) y confirmada con los estudios de evaluación económica publicados posteriormente (en nuestro estudio, ya con 24 estudios analizados, el sesgo del financiador se convierte casi en dogma).

Interesantes reflexiones sobre los estudios de evaluación económica. Interesante "lo que la verdad esconde"..., aunque puestos a dar un símil de películas de Robert Zemeckis, prefiero Forrest Gump y su frase "tonto es el que hace tonterías".
Confiemos que, ante la actual crisis, reconsideremos que es un buen momento para revisar lo que hacemos y no seguir haciendo tonterías, al menos con el dinero que es de todos. Y ya lo hemos repetido, pero no nos cansaremos: "lo más importante no es gastar menos, sino gastar mejor". 

 

Neo-Dividencias. Sobre palivizumab y estudios de evaluación económica (1)

Hace un mes publicamos dos entradas (1 y 2) sobre palivizumab y guías de práctica clínica (GPC). Y comentamos en aquel momento la importancia de incluir estudios de evaluación económica en profundidad. Y profundizamos sobre evaluación económica en la entrada del lunes pasado. 

Porque el análisis farmacoeconómico de las intervenciones sanitarias resulta esencial en el actual clima de limitación de recursos disponibles en la atención sanitaria y de crecimiento exponencial e ilimitado de las necesidades, y en donde es necesario maximizar el principio de que "lo más importante no es gastar menos sino gastar mejor", incrementando la calidad en toda la cadena asistencial (en donde están implicados la administración sanitaria, los gestores, la industria farmacéutica, los profesionales sanitarios y los pacientes) y dando un gran valor al coste-oportunidad.

En este sentido, el análisis farmacoeconómico resulta esencial en los fármacos biotecnológicos, por tres motivos: 1) abren nuevas expectativas de tratamiento en enfermedades sobre las cuales los recursos terapéuticos son limitados; 2) los costes asociados a la investigación, desarrollo y fabricación de los fármacos biotecnológicos suelen ser sensiblemente más elevados que los de los medicamentos tradicionales; y 3) este elevado coste plantea siempre retos al médico (en términos de eficacia, seguridad y efectividad), al paciente (en términos de satisfacción y aceptabilidad) y al gestor (en términos de eficiencia, accesibilidad y equidad). 

El fármaco biotecnológico por excelencia en la atención neonatal es palivizumab, anticuerpo monoclonal frente al virus respiratorio sincitial (VRS), una terapia segura, moderadamente efectiva en reducir el ingreso hospitalario (no la mortalidad o gravedad) y cara. Hoy exponemos con más detalle los datos farmacoeconómicos que realizamos en la GPC de Bronquiolitis aguda. 

Es llamativo el alto número de evaluaciones económicas en relación con palivizumab (en donde sólo se han realizado dos ensayos clínicos, uno en prematuros y otro en recién nacidos con cardiopatía congénita) y el anecdótico número de evaluaciones económicas en el conjunto de otras intervenciones terapéuticas en donde, sin embargos, existen múltiples ensayos clínicos (adrenalina, salbutamol, corticoides, ribavirina, heliox, etc). 

Brevemente, los datos obtenidos fueron (disponibles todos los análisis pormenorizados): 

- La revisión sistemática realizada sobre los estudios de evaluación económica del palivizumab publicados entre 1999 y 2009 obtenía 24 estudios (con criterios de calidad variables) y 5 revisiones. 

- Los estudios estaban publicados en Estados Unidos (9), España (4), Reino Unido (3), Australia (2), Italia(2), Alemania, Argentina, Noruega y Nueva Zelanda. Siete de estos estudios fueron financiados total o parcialmente por el laboratorio farmacéutico que elabora palivizumab. Las revisiones sistemáticas sobre estudios de evaluación económica fueron realizadas en Reino Unido (3), Estados Unidos y Canadá. 

- El diseño de evaluación económica utilizado fue en 14 estudios el análisis coste-efectividad (ACE), en 7 el análisis coste-utilidad (ACU), en 5 el análisis coste-beneficio (ACB) y en un caso minimización de costes. En tres estudios se plantearon dos análisis de evaluación económica. Los pacientes diana son principalmente prematuros (20 estudios), prematuros con enfermedad pulmonar crónica (9) y niños con cardiopatías congénitas. 

- Existe una variación enorme en los resultados de los distintos estudios de evaluación económica. Como ejemplo, los datos de Wang y cols: 1) el coste por episodio de hospitalización evitado (EHE) varía entre 5.307 y 69.240 £; 2) el coste por año de vida ganado (AVG) varía entre 5.288 y 1.104.351 £; y el coste por año de vida ajustado por calidad (AVAC) varía entre 3.164 y 1.489.668 £. 

- Se realiza análisis de sensibilidad en 13 estudios. Las modificaciones introducidas respecto al caso basal para tratar la incertidumbre fueron muy variadas, pero principalmente: eficacia de la profilaxis, costes de palivizumab, probabilidad de hospitalización, coste medio de hospitalización, peso del niño y secuelas (asma/sibilancias). 

¿Cómo es posible que en estudios de evaluación económica sobre el mismo producto y la misma población haya diferencias de hasta 470 veces el valor de los estudios farmacoeconómicos en un resultado tan habitual como los AVAC...?. Porque esta brutal falta de consistencia en los resultados se da tanto de forma global como de forma particular en los 9 estudios de evaluación económica de máxima calidad (5/5 según criterios establecidos). 

¿Magia.., misterio,...?. Si quiere conocer el por qué de todo lo anterior, yo no me perdería la próxima entrada semanal de "los lunes al mab". 

Un ABRAZOZUMAB a todos.