Más evidencia sobre la eficacia y seguridad de nirsevimab: ¿suficiente para su uso universal?

 

Desde el año 2020 el anticuerpo monoclonal nirsevimab apareció como fármaco preventivo de la bronquilitis por virus respiratorio sincial (VRS), dejando en un segundo plano al palivizumab, quien venía liderando este campo desde el año 1998. Y desde el primer momento España tomó un papel de liderazgo en su utilización hasta llegar a una inmunización universal la pasada campaña 2023-24, el primer país y, posiblemente el único del mundo, en llevar a cabo esta decisión. 

Desde el Comité de Trabajo de Pediatría Basada en la Evidencia hemos ido analizando las publicaciones científicas al respecto, en la que hemos manifestado, por un principio universal de prudencia en la ciencia, dudas respecto a su seguridad y eficiencia a la hora de tomar una decisión de inmunización universal y no por grupos de riesgo. Y hemos ido realizando en este blog algunas publicaciones al respecto (ver 1, 2, 3 y 4).   

En el último número de Evidencias en Pediatría se ha publicado el archivado valorado críticamente respecto a la publicación del Harmony Study Group  y a cuyo artículo se puede acceder de forma libre en este enlace.  Aconsejamos su lectura íntegra, pero queremos destacar los apartados de Importancia clínica y Aplicabilidad en la práctica clínica: 

“- Importancia clínica: nirsevimab redujo el riesgo de ingreso por infección del tracto respiratorio inferior por VRS (ITRI-VRS), debiéndose tratar a 81 neonatos para evitar un ingreso (número necesario a tratar* [NNT] 81; IC 95: 73 a 99) y a 265 (NNT* 265; IC 95: 216 a 610) para evitar un ingreso que precisara oxigenoterapia. La magnitud del efecto es moderada, sin diferencias significativas en la necesidad de cuidados intensivos o intubación. Las estimaciones son imprecisas (menos de 100 eventos) y menos favorables que las del estudio pivotal de Muller WJ y cols, 2023 (NNT* 63 para ingreso y 72 para ingreso con oxigenoterapia o fluidoterapia intravenosa). El efecto en el subgrupo de lactantes mayores de 3 meses no alcanzó significación estadística. Se han publicado algunas estimaciones teóricas de coste-efectividad que son favorables, aunque incorporan asunciones sobre la reducción de morbilidad respiratoria, e incluso mortalidad, similares a las atribuidas a palivizumab, no demostradas. Se ha estimado que un caso de ITRI-VRS con ingreso en España cuesta 3362 euros, mientras que evitar un caso con ingreso costaría, para un precio de 200 euros por dosis, 16 200 euros (81 x 200; IC 95: 14 660 a 19 800) y un ingreso con oxigenoterapia 53 000 euros (265 x 200; IC 95: 43 200 a 122 000). 

- Aplicabilidad en la práctica clínica: los resultados de este estudio son aplicables a nuestro entorno, aunque la imprecisión de algunas estimaciones limita la calidad de la evidencia. Nirsevimab parece eficaz y seguro, al menos a corto plazo. Las dudas sobre la importancia clínica de la magnitud del efecto hacen que deban considerarse alternativas a la estrategia actual de inmunización universal. Una opción sería restringir la inmunización a menores de tres meses. Otra opción sería el uso combinado de la vacuna para gestantes, con nirsevimab limitado a lactantes de riesgo, que podría ser una estrategia más eficiente. No obstante, la implementación de la vacuna podría quedar cuestionada por los resultados de un ensayo clínico con otra vacuna frente al VRS, interrumpido por encontrar en un análisis interino un aumento del riesgo de prematuridad”. 

Según la información del propio laboratorio que comercializa nirsevimab (Sanofi-Aventis S.A.), se han implementado 300.000 dosis de vacunas a lactantes españoles durante la temporada 2023-24. Esto ha permitido analizar la eficiencia (aproximada a la eficacia de los ensayos clínicos) y seguridad (se indica que no se han identificado nuevos riesgos diferentes a los expuestos en la ficha técnica) postcomercialización. Por fortuna, respecto a la seguridad, y tras aplicar cientos de miles de vacunas a lactantes sanos, no ha habido que lamentar a corto plazo ningún efecto adverso inesperado y grave. Y tal como se demuestra en este gráfico compartido por Sanofi-Aventis S.A. la mayoría de los datos del mundo, con diferencia, proceden de nuestro país. 

Y con estos datos de eficiencia continúa la duda que se plantea en el título del archivo valorado críticamente: “Más evidencia sobre la eficacia y seguridad de nirsevimab: ¿suficiente para su uso universal?”. No dudamos que ya han comenzado los estudios de evaluación económica y que, como ya pasó con el palivizumab (ver post previos 1, 2 y 3), apreciaremos una gran variabilidad de resultados atribuibles a: 1) diferente calidad de los estudio farmacoeconómicos; 2) variaciones en la reducción absoluta del riesgo de hospitalización; 3) las diferentes asunciones del modelo; y 4) el sesgo del financiador (esto es clave, pues los estudios de evaluación económica financiados por la industria farmacéutica siempre fueron coste-efectivos en el caso del palivizumab, y los independientes en ningún caso). Y el coste-oportunidad en sanidad es clave y un tema no solo económico, sino bioético. 

Seguiremos atentos al devenir de los hechos desde la Medicina basada en la evidencia. Y esperamos la llegada de los estudios de evaluación económica independientes.   

La seguridad y eventos adversos de los anticuerpos monoclonales

 

El descubrimiento y caracterización de los anticuerpos tiene una larga historia, que es la de la propia inmunología, y se remonta a finales del siglo XIX. Y una gran revolución en el mundo de los anticuerpos ocurre en 1975 cuando Milstein y Köhler descubren en Cambridge los anticuerpos (Ac) monoclonales. Estos autores investigaban los mecanismos moleculares de la generación de diversidad de los anticuerpos y necesitaban producir una célula B inmortal con especificidad conocida, para así poder analizar en detalle las mutaciones de los genes de las inmunoglobulinas. Para ello fusionaron una línea de células de mieloma murino, sensible a ciertos fármacos, con células de bazo de un animal inmunizado. Mediante este procedimiento consiguieron seleccionar solamente las células híbridas y los clones con especificidad conocida. Su trabajo fue publicado en Nature en 1975 y nueve años más tarde recibieron el premio Nobel por este descubrimiento. Su trascendencia fue enorme, ya que por primera vez era posible disponer de cantidades ilimitadas de anticuerpos con especificidades precisas. 

El primer uso en terapia humana fue en 1982 para el tratamiento de un linfoma. Pronto se vio que el uso de monoclonales murinos arrastraba el problema de la tolerancia con producción de anticuerpos humanos antimurinos que disminuían su eficacia. Para solventar estas dificultades se exploraron diversas alternativas, de las que las más importantes son la quimerización y la humanización. Por quimerización se entiende la producción de Ac monoclonales en los que solamente la región variable es de origen murino, y el resto de las cadenas pesadas y ligeras es de origen humano. En los Ac humanizados sólo son murinas las regiones hipervariables de las cadenas ligeras y pesadas. Otra alternativa son los monoclonales humanos que se producen en animales transgénicos portadores de genes de inmunoglobulinas humanas, y donde los transgenes incluyen fragmentos de las regiones variables en línea germinal, lo que les facilita la capacidad recombinatoria de los Ac humanos. Los monoclonales humanos son más ventajosos por su menor antigenicidad y mejor tolerancia, y por su mayor tiempo en circulación en relación con los quiméricos. 

Por tanto, hay cuatro maneras diferentes en que se pueden producir Ac monoclonales y se nombran en función de lo que están compuestos: 

- Murino: estos están hechos de proteínas de ratón y los nombres de los tratamientos terminan en -omab. 

- Quimérico: estas proteínas son una combinación de parte ratón y parte humano y los nombres de los tratamientos terminan en -ximab. 

- Humanizado: estos están hechos de pequeñas partes de proteínas de ratón unidas a proteínas humanas y los nombres de los tratamientos terminan en -zumab 

- Humano: estos están hechos de proteínas totalmente humanas y los nombres de los tratamientos terminan en -umab. 

La utilidad y aplicación en patología humana de los Ac monoclonales es muy diversa y creciente, y se reconocen tres grandes grupos: 

- La oncología es, sin duda, el área de aplicación terapéutica más importante; son de amplia utilización los Ac dirigidos contra HER2 en cáncer de mama, o contra el factor de crecimiento epidérmico (EGF) o el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) en varios tipos de tumores, o los anti CD20 o anti CD52 para linfomas/leucemias. Algunos ejemplos son: Alemtuzumab, Bevacizumab, Cetuximab, Ofatumumab, Rituximab, Trastuzumab,… 

- Las enfermedades autoinmunes son el grupo siguiente de patología humana en el que más se han empleado estos productos y, fundamentalmente, en artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple, lupus eritematoso, así como en el rechazo de trasplantes y enfermedad de injerto contra el huésped. Los más utilizados han sido anticuerpos contra citocinas, sobre todo TNF-α y anti VLA4, pero también anti CD20 y anti CD25, entre otros. Algunos ejemplos son: Adalimumab, Alemtuzumab, Basiliximab, Clenoliximab, Daclizumab, Infliximab,… 

- Los Ac monoclonales se han empleado también con otras finalidades, como el tratamiento de la septicemia, asma grave, dermatitis atópica, o la prevención de de enfermedades virales (ej. bronquiolitis): Dupilumab, Nirsevimab, Omalizumab, Palivizumab,… 

Así pues, los Ac monoclonales son inmunoglobulinas diseñadas específicamente para actuar frente a dianas concretas, de forma que su administración interrumpa un proceso patogénico concreto, estimule una acción celular determinada o desvíe un mecanismo celular hacia una vía de interés. Su producción se basa en el establecimiento de linfocitos B inmortales modificados para producir una inmunoglobulina específica. Y como ocurre con toda intervención sanitaria, también en los Ac monoclonlaes debemos ponderar el triángulo beneficios (eficacia y efectvidad)-riesgos (seguridad)-costes (eficiencia), y con gran énfasis por ser un recurso novedoso, costoso y en continua innovación. 

Respecto a los efectos secundarios de los Ac monoclonales se han descrito varios tipos, y cabe revisar en profundidad algunos artículos ya publicados hace tiempo (1, 2, 3):    

- Reacción a la infusión, derivados de la administración de una proteína: síndrome de liberación de citocinas/reacción aguda a la infusión, reacción alérgica/hipersensibilidad. Desde la incorporación del primer Ac monoclonal para tratar el rechazo primario de trasplantes, se observó que generaba una grave reacción de hipersensibilidad, por lo que se han desarrollado técnicas para minimizar este efecto. Y aunque la humanización de Ac monoclonal ha minimizado la respuesta anti-anti-Ac monoclonal, todavía se comunican hasta un 9% de respuestas anafilácticas. 

- Efectos secundarios por la alteración del sistema inmune: infecciones adquiridas en la comunidad (bacterias encapsuladas, virus, hongos,…), infecciones oportunistas, desarrollo de neoplasias (tema controvertido), desarrollo de respuestas inmunológicas paradójicas (purpura trombótica idiopática, tiroiditis autoinmune, síndrome esclerosis múltiple «like»,…), 

- Desarrollo de Ac neutralizantes frente a Ac monoclonales (AcN) 

- Otros efectos secundarios: fiebre, cefalea, sangrado, cardiotoxicidad, hepatitis, endoftalmitis, reacciones cutáneas,… 

La gran mayoría de los Ac monoclonales se utilizan como tratamiento de enfermedades (oncológicas, reumatológicas, autoinmunes, etc.) y en la gran mayoría de las situaciones como un tratamiento de escalón elevado cuando otros tratamientos han fracasado o son insuficientes. En un número destacado de Ac monoclonales su uso viene valorado por un comité multidisciplinar, una vez valorado el caso clínico y los tratamientos previos aplicados, y la relación beneficio-riesgo-costes. Un caso diferente y muy particular es cuando se usa como medida preventiva, cuál ha sido la utilización del palivizumab en lactantes de riesgo de padecer bronquiolitis por virus respiratorio sincitial (VRS). Pero es que desde este año, y tras la aparición de un nuevo Ac monoclonal (nirsevimab), su uso ha pasado de prevención en pacientes con factores de riesgo a una inmunización universal a todos los recién nacidos. 

Y es que, siendo clave la seguridad de cualquier medicamento o intervención sanitaria, esta es nuclear cuando se utiliza en población sana para prevenir una potencial infección vírica mayoritariamente leve y de curación con cuidados domiciliarios, cual es la bronquiolitis aguda (BA). Porque si la tasa de ingresos por VRS es 15,9 por cada 1000 lactantes año (datos del capítulo 43 del Manual de Inmunizaciones en línea de la AEP 2023), implica que 984 lactantes de cada 1000 recibirán la inmunización sin ningún beneficio significativo. Y cabe tener en cuenta que la mortalidad es prácticamente anecdótica en países del primer mundo. 

Manejando datos propios de ingresos por BA del estudio multihospitalario ECEALHBA (en 16 hospitales de las Comunidades Autónomas Valenciana y Castilla-La Mancha) en las últimos nueve años (epidemias del 2014-15 hasta 2022-23), la media anual de ingresos totales por BA es de 740 sobre una población de lactantes ≤ 12 meses y en hospitales que suman alrededor de 15.000 nacimientos al año. Esto implica que una inmunización generalizada con nirsevimab puede beneficiar a ese 5% que ingresan (variable GRADE intermedia), dado que no se ha constatado ninguna muerte por BA (variable GRADE importante) en los 9 años de estudio y sobre un total de 6.680 ingresos. Dicho de otra forma, alrededor del 95% de los lactantes que se van a inmunizar no van a obtener ningún beneficio. 

En este contexto, la seguridad de un producto como un Ac monoclonal inyectado de forma masiva es clave, pues no es lo mismo el uso de un Ac monoclonal para el tratamiento de un número concreto de pacientes enfermos (enfermedades oncológicas, reumatológicas, inmunológicas, etc. y como segunda o tercera línea de tratamiento, y muchas veces tras acuerdo de un comité multidisciplinar) que el uso generalizado en lactantes sanos (la mayoría, solo un pequeño porcentaje tendrán factores de riesgo como los que antes recibían palivizumab). 

Como hemos analizado en la revista Evidencias en Pediatría, toda la seguridad del Ac monoclonal nirsevimab se deriva del estudio de NEJM (en dos publicaciones, con resultados parciales y completos), en el que se aleatorizan 2009 lactantes a recibir nirsevimab y 1003 a placebo (suero salino), y donde no se encontraron diferencias significativas entre grupos en la frecuencia de efectos adversos (83,7% vs. 81,8%) ni de efectos adversos graves (6,3% vs. 7,4%), pero con cuatro fallecimientos en el grupo tratado (ninguno en el grupo control) durante los primeros 360 días de seguimiento, que no fueron relacionados con el tratamiento. En este análisis ya exponíamos lo siguiente: “Balance riesgo-beneficio: se requiere más información sobre el riesgo de efectos adversos graves. Aunque no se han encontrado diferencias significativas sorprenden las muertes observadas en el grupo experimental. Por la información disponible no parecen asociadas al tratamiento, pero llama la atención el número de fallecimientos observados a los 360 días (4/1998 vs. 0/966), especialmente si lo comparamos con el número de eventos del estudio (9 y 20 ingresos)”. 

Aún así, las CC.AA. han aprobado con gran celeridad la aplicación de ese Ac monoclonal a todos los recién nacidos desde el pasado mes de octubre de 2023, donde habrá que vigilar estrechamente la seguridad del producto. Y con ello, desde el Comité de Trabajo de PBE, seguimos apoyando la argumentación final del trabajo previo: “Pero, ¿tenemos ya suficiente información para hacer una recomendación? ¿es ya el momento para extender su uso universal? Si tenemos en cuenta la carga de enfermedad y la potencial gravedad de las BA encontramos argumentos a favor. Pero si consideramos las limitaciones de la evidencia disponible y la conveniencia de conocer los resultados de otros estudios en marcha, la urgencia de la decisión queda cuestionada, por lo que parece prudente esperar para hacer recomendaciones”. Y no ha sido así… por lo que en esta ocasión un valor fundamental en ciencia y sanidad, el principio de prudencia, ha quedado en un lugar no prioritario. 

Creo que como pediatras estamos en un buen momento para reflexionar sobre la seguridad y eventos adversos de los anticuerpos monoclonales. En la ficha técnica de Beyfortus (nombre comercial de nirsevimab) en su punto 4 indica "Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas lo sufran.... Si su hijo experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarse directamente a través del Sistema Nacional de Notificación. Mediante la comunicación de efectos adversos ustede puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad del medicamento". Apuesto a que los padres desearían tener antes esa mayor información... Principio de prudencia. 

Cabe indicar que en el documento de 97 páginas "Recomendaciones de utilización de nirsevimab frente a virus respiratorio sincitial para la temporada 2023-2024" elaborado por el Ministerio de Sanidad solo hay tres párrafos dedicados a la seguridad del nirsevimab (pág 31), pese a que termina con este enunciado: "La evidencia disponible hasta el momento indica que nirsevimab es un fármaco, en general, bien tolerado y seguro. Si bien los datos de seguimiento de seguridad más allá de 360 días son limitados" (y esos buenos perfiles de seguridad y eficacia cabe considerarlas en las condiciones de uso ensayadas).

Nirsevimab y prevención de bronquiolitis en lactantes nacidos a término: diferentes puntos de vista

Desde el Comité de Trabajo de Pediatría Basada en la Evidencia (CT-PBE) son bastantes los archivos valorados críticamente que hemos publicado en Evidencias en Pediatría sobre el uso de anticuerpos monoclonales frente al virus respiratorio sincitial (VRS) a lo largo de estos años. 

a) Sobre palivizumab. 

Una historia que acaba de cumplir sus bodas de plata, desde el primer (y único) ensayo clínico de palivizumab en prematuros en el año 1998 (luego llegaría un único ensayo clínico en lactantes con cardiopatías congénitas en el año 2003). 

González de Dios J, Ochoa Sangrador C, Balaguer Santamaría A. La profilaxis frente al virus respiratorio sincitial con anticuerpos monoclonales (palivizumab) en cardiopatías congénitas: revisión sistemática de la eficacia, efectividad, eficiencia y seguridad. Evid Pediatr. 2007;3:23. 

González de Dios J, Ochoa Sangrador C. La inmunización con palivizumab frente al virus respiratorio sincitial solo es coste-efectiva en prematuros con displasia broncopulmonar y en los meses de alto riesgo de la infección. Evid Pediatr. 2010;6:81. 

González de Dios J. Balaguer Santamaría A, Nuevas sombras en los estudios de coste-efectividad del palivizumab frente al virus respiratorio sincitial. Evid Pediatr. 2013;9:13. 

Ochoa Sangrador C, González de Dios J. Para evitar un episodio de sibilancias en prematuros tardíos se requieren más de seis dosis de palivizumab. Evid Pediatr. 2013;9:42. 

Moral Gil L. Implicación del virus respiratorio sincitial en las bronquitis recurrentes del lactante y su posible prevención. Evid Pediatr. 2013;9:52.

Ochoa Sangrador C, Andrés de Llano JM. El palivizumab no parece tener efecto a largo plazo sobre la función pulmonar. Evid Pediatr. 2016;12:30. 

De Manuel Gómez C, Gimeno Díaz de Atauri A. En prematuros con edad gestacional menor de 29 semanas. el palivizumab no mejora los resultados de salud respiratoria en la adolescencia. Evid Pediatr. 2020;16:47. 

b) Sobre motavizumab 

Su historia fue corta, pues ante los resultados se suspendieron la investigación y su comercialización. 

Ochoa Sangrador C, González de Dios J. El motavizumab no es eficaz como tratamiento de las bronquiolitis por virus respiratorio sincitial. Evid Pediatr. 2014;10:48. 

c) Sobre nirsevimab 

El primer ensayo clínico se publicó en 2020, referido a prematuros. A partir de ahí, se han aumentados sus indicaciones a prematuros tardíos y a recién nacidos a término, y ya fue motivo de un archivo valorado críticamente. 

Ochoa Sangrador C, Balaguer Santamaría A, González de Dios J. Nirsevimab previene infecciones por virus respiratorio sincitial en lactantes a término, pero no están claros su beneficio clínico ni su eficiencia. Evid Pediatr. 2022;18:17. 

 Alrededor de este último, ya realizamos una entrada en el blog en mayo de 2022 bajo el título de “VRS y anticuerpos monoclonales: las indicaciones importan, también con nirsevimab”, y cuya lectura aconsejo para contextualizar y actualizar este post de hoy. 

Y con motivo del último calendario de vacunaciones 2023 (ahora denominado de inmunizaciones) publicado por el Comité Asesor de Vacunas (CAV-AEP), en el que se expresa que “el CAV-AEP recomienda nirsevimab en todos los recién nacidos y lactantes menores de seis meses y su administración anual a niños menores de dos años con enfermedades subyacentes que aumenten el riesgo de infección grave por VRS”, acabamos de publicar una Evidentia Praxis sobre el tema (que viene a ser una revisión sistemática y valoración crítica de todas las pruebas científicas alrededor de una pregunta clínica estructurada, que aquí corresponde a “En lactantes nacidos a término sanos, ¿es nirsevimab eficaz y seguro para prevenir bronquiolitis por virus respiratorio sincitial?”. Y dado que nuestro punto de vista difiere en el momento de tomar esta decisión de uso generalizado de este nuevo anticuerpo monoclonal, hemos solicitado al CAV-EP el Comentario asociado oportuno. 

En este enlace se puede revisar la Evidentia Praxis realizada por miembros del CT-PBE y en este otro enlace el Comentario asociado solicitado al CAV. Estos dos artículos también se han publicado en Revista de Pediatría de Atención Primaria (ver 1 y 2). Recomendamos la lectura detenida de ambos documetos y que cada lector valore el planteamiento, metodología de trabajo, conclusiones y reflexión al respecto. Sea como sea, desde algunas Comunidades Autónomas ya se ha decidido la aplicación universal del nirsevimab a todos los lactantes en la siguiente campaña. 

- La reflexión final desde el Comité de Trabajo de Pediatría Basada en la Evidencia es: “Pero, ¿tenemos ya suficiente información para hacer una recomendación? ¿es ya el momento para extender su uso universal? Si tenemos en cuenta la carga de enfermedad y la potencial gravedad de las bronquiolitis encontramos argumentos a favor. Pero si consideramos las limitaciones de la evidencia disponible y la conveniencia de conocer los resultados de otros estudios en marcha, la urgencia de la decisión queda cuestionada, por lo que parece prudente esperar para hacer recomendaciones” (el entrecomillado corresponde al final del artículo). 

- La reflexión final desde el Comité Asesor de vacunas es: “La pregunta es: ¿seremos los pediatras españoles los que nos ceguemos a la evidencia que ebulle desde todos los ámbitos y nos resistiremos a aceptar el uso de nirsevimab, un producto avalado por la EMA, con la eterna y rancia excusa de que no tenemos certeza absoluta de su efectividad, colocándonos de nuevo en el vagón de cola de la política de inmunizaciones de Europa? Desde el CAV-AEP creemos que no es de recibo esperar más para recomendar sistemáticamente su uso en lactantes menores de 12 meses que viven en España cuando es cuestión de tiempo que demuestre el valor que ya reflejan los estudios actualmente disponibles” (el entrecomillado corresponde al final del artículo). 

Ambos comités estamos de acuerdo en la necesidad de encontrar herramientas preventivas frente al VRS. Pero nuestro punto de vista difiere en el momento de llevar a cabo una indicación universal con nirsevimab a todos los lactantes en base a la evidencia científica disponible y bajo el principio de prudencia, preconizando la prevención cuaternaria (porque siempre hemos defendido la contención como un imperativo bioético). Ha sido nuestra forma de trabajo durante más de dos décadas y lo hemos aplicado a cualquier intervención (diagnóstica, terapéutica o preventiva), y así también lo hemos aplicado en nuestro análisis a este anticuerpo monoclonal. 

Aunque algunas administraciones ya han tomado la decisión respecto a este producto, es bueno que el profesional sanitario conozca los diferentes puntos de vista. El Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud acaba de publicar en este mes de julio el documento "Recomendaciones de utilización de nirsevimab frente a virus respiratorio sincitial para la temporada 2023-2024", donde se han valorado tres posibles estrategias de introducción de nirsevimab desde una perspectiva de salud pública: la administración a población infantil con alto riesgo de enfermedad grave por VRS, la administración a menores de 6 meses al inicio o durante la temporada de VRS o la administración a la población menor de 12 meses al inicio o durante la temporada de VRS. Así mismo se ha valorado la administración en el hospital, en los centros de atención primaria o en ambos. También se indica que en el momento actual no se dispone de un estudio de evaluación económica con datos de nuestro país y que estas recomendaciones deberán revisarse para la temporada siguiente a la 2023-2024, de manera que se tengan en cuenta otras estrategias y medidas preventivas que están en evaluación por las agencias reguladoras y que estarán próximamente disponibles.

Calendario de Vacunaciones de la Asociación Española de Pediatría 2023: indicaciones y reflexiones

Como cada año, el Comité Asesor de Vacunas (CAV) de la Asociación Española de Pediatría (AEP) ha publicado su propuesta de calendario para el nuevo año 2023 que acabamos de comenzar. Unas recomendaciones basadas en las mejores pruebas científicas y cuyo documento base se publica todos los años en el número de enero de Anales de Pediatría (revisar en este enlace), y como cada año el artículo más leído en esta revista.  Destacamos los hechos principales, extraídos de la web del CAV.  

a) Hechos destacables en el Calendario vacunal 2023 

En la tabla que inicia el post se ordenan por edad de aplicación y se vuelve a insistir en las vacunas que aún no están incluidas en los calendarios de las Comunidades Autónomas. 

- La tabla mantiene la no discriminación entre financiadas y no financiadas porque la AEP considera que todas son inmunizaciones sistemáticas que deberían aplicarse a todos los niños y adolescentes. 

- Mantenimiento de la pauta de vacunación frente a difteria, tétanos, tosferina, Haemophilus influenzae tipo b y poliomielitis con vacunas hexavalentes, que también llevan la hepatitis B, con pauta 2+1 (2, 4 y 11 meses) que lleva aparejada la aplicación de una dosis de polio a los 6 años de edad para la cohorte que siga este esquema, preferentemente con DTPa (DTPa-VPI), aunque también sería válida la Tdpa+VPI. 

- Continuar con la insistencia, dada la duración limitada de la inmunidad frente a la tosferina, en la recomendación de la vacuna de carga estándar frente a difteria y tosferina (DTPa) o en su defecto de la de baja carga antigénica (Tdpa) a los 6 años, asociada a VPI, y que vaya seguida de otra dosis de Tdpa a los 12-14 años de edad. 

- Mantenimiento de la pauta de vacunación antineumocócica 2+1 (2, 4 y 11 meses), con reafirmación de que la VNC13 es la vacuna que mejor se adapta a las características epidemiológicas del momento actual de nuestro país. 

- Recomendación de la introducción en calendario sistemático de la vacuna frente al rotavirus en lactantes. 

- Recomendación de introducción de la vacuna frente al meningococo B como sistemática en el lactante, en pauta 2+1 con inicio a los 2 meses de edad; también se podría separar por 1 o 2 semanas con el resto de las vacunas inactivadas del calendario, para minimizar los posibles efectos secundarios (fiebre). Para el resto de las edades la recomendación es para la protección individual. 

- La vacunación antigripal en todos los niños de 6 a 59 meses de edad, para su protección individual y evitar el contagio hacia otras personas de edades superiores. 

- Mantenimiento de la pauta de vacunación frente a los meningococos A, C, W e Y, con un esquema de una dosis a los 4 meses de MenC-TT y dos dosis de MenACWY, una a los 12 meses y otra a los 12-13 años de edad, con un rescate progresivo hasta los 18 años en los no vacunados. Para el resto de las edades la recomendación es de protección individual. 

- Mantenimiento de la pauta de vacunación de triple vírica y varicela con 2 dosis, recomendando la vacuna tetravírica (SRPV) para la segunda dosis. 

- La vacunación frente al SARS-CoV-2 en todos los niños y adolescentes de 5 a 18 años de edad con vacunas ARNm y de 6 a 59 meses en grupos de riesgo. 

- Recomendación de la vacuna del virus del papiloma humano en ambos sexos a los 11-12 años, porque la carga de la enfermedad neoplásica en el varón por este virus es también importante. Con preferencia de la VPH9 sobre la VPH2, que solo tiene datos de inmunogenicidad. 

b) Novedades de este año 

- Cambio del nombre del calendario. De vacunaciones a inmunizaciones, dado que entra en juego un anticuerpo monoclonal para prevenir la enfermedad por virus respiratorio sincitial (VRS). 

- Unificación en los apartados de la vacuna pentavalente (DTPa-VPI-Hib) con la de la hepatitis B (HB) con el nombre de vacunas hexavalentes. 

- Recomendación del uso de nirsevimab (anticuerpo monoclonal frente la VRS) en lactantes menores de 6 meses y hasta los 2 años en los grupos de riesgo para esta enfermedad. 

c) Otros hechos destacables 

- Para las vacunas no incluidas aún en el calendario gratuito, solicitud de nuevas formas de financiación para facilitar su adquisición por las familias españolas. 

- Reivindicación de la creación de un Comité Nacional de Inmunización en el que participen no solo los técnicos de Salud Pública del Ministerio de Sanidad y de las CC.AA., sino también las sociedades científicas y los pacientes, tal y como recomienda la Organización Mundial de la Salud (OMS). 

Fuera del calendario infantil, se sigue recomendando la vacunación con Tdpa de la embarazada a partir de la semana 27 de gestación. También la vacuna covid ARNm en cualquier momento del embarazo e igualmente la vacunación antigripal si este coincidiera con la campaña estacional. 

Comparto literalmente estas notas del CAV, con las que suelo estar de acuerdo año a año. Pero este año debo realizar un comentario que será preciso profundizar en él con datos en otro post: el comentario es la tardanza en recomendar la vacunación universal frente a la gripe en el grupo de 6 a 59 meses (cuando la evidencia científica y la experiencia clínica en muchos países lo avalaban hace más de una década, pero supongo que se aplicó el principio de prudencia) y la rapidez en recomendar el nirsevimab (anticuerpo monoclonal frente al VRS), cuando es un producto que acaba de salir al mercado, y la evidencia científica y la experiencia sobre el producto es más que discreta, y que ha provocado incluso que se cambie el nombre de calendario vacunal por el de calendario de inmunizaciones. Profundizaré en ello más adelante… Que este aspecto no empañe el resto del trabajo del CAV, pero que tampoco pase desapercibido.

VRS y anticuerpos monoclonales: las indicaciones importan, también con nirsevimab

 

El virus respiratorio sincitial (VRS) sigue siendo el responsable de la mayor morbi-mortalidad por bronquiolitis. Es obvia la necesidad de encontrar una adecuada estrategia preventiva. Hasta el momento, aparte de las medidas higiénicas, sólo el uso de un anticuerpo monoclonal (palivizumab) ha mostrado cierto beneficio, aunque en población de riesgo y con muchas limitaciones, tal como hemos expuesto a lo largo de los años en este blog (ver enlaces 1, 2, 3, 4, 5 y 6, por ejemplo). 

Desde la aparición del primer (y único) ensayo clínico aleatorizado (ECA) con palivizumab en lactantes prematuros en el año 1998 (IMpact RSV Study) y otro en cardiopatías congénitas en el año 2003  (Feltes y cols), ha transcurrido casi un cuarto de siglo durante el cual se han prodigado estudios para ampliar la indicación del palivizumab (síndrome de Down, fibrosis quística, inmunodeficiencias, etc.) y en busca de otros anticuerpos monoclonales: no resultó eficaz motavizumab en el año 2014 y ahora llega nirsevimab. 

En el año 2020 se realizó un ECA con resultados esperanzadores de un nuevo anticuerpo de vida media más prolongada (nirsevimab) en prematuros de entre 29 y 34+6 semanas de gestación, con una relación eficacia-seguridad similar, aunque con una sola dosis (frente a cinco dosis del palivizumab). Posteriormente, se ha efectuado con nirsevimab un estudio en prematuros tardíos y neonatos a término (MELODY Study Group) que es el motivo de este artículo valorado críticamente en Evidencias en Pediatría. 

En este enlace os dejamos el enlace al artículo, así como en el archivo adjunto, sobre el que conviene una lectura completa del documento, así como de los artículos originales para entender dicho análisis. Pero resumimos algunas conclusiones para la reflexión y debate. 

En este estudio se amplía el uso de nirsevimab a lactantes que fueron prematuros tardíos (14%) o a término (86%), lo que facilitaría la generalización de su uso. El ECA utiliza como variable principal de resultado la infección de vías respiratorias bajas por VRS que precisara atención médica en los 150 días posteriores a la inyección (NNT 26; IC 95: 17 a 55), pero con duda respecto a los criterios de gravedad de éstos (variable de resultado no importante según GRADE), si bien este efecto no se produjo en los que más lo necesitarían (prematuros tardíos y lactantes tratados con menos de 5 Kg). Sin embargo, no se detectan diferencia significativa en la hospitalización (variable de resultado importante, aunque no clave según GRADE) y no hay datos sobre necesidad de ventilación mecánica, ingreso en cuidados intensivos y/o mortalidad (variables de resultado clave según GRADE). Además, el hecho de que las tres únicas muertes en el ECA estén en el grupo que recibe nirsevimab (no existiendo diferencias basales entre el grupo intervención y control) no puede pasar desapercibido. 

Es por ello que, la valoración crítica de este ECA no independiente (liderado por Medimmune/AstraZeneca), no parece justificar el uso generalizado del nirsevimab para prevenir la infección por VRS en esta población de lactantes de bajo riesgo. Si los estudios de evaluación económica en palivizumab ya fueron muy discordantes (no coste-efectivo en los estudios independientes y de las agencias de evaluación económica y sí coste-efectivo en los financiados por la industria farmacéutica), cabe pensar que los necesarios estudios de coste-efectividad para el nirsevimab podrían ser aún menos favorables en los grupos de edad estudiados aquí.

Y es que en todos los temas en general, y en este en particular, una cosa es una cosa y seis, media docena. Y eso ya lo comentamos hace casi una década. Porque antes de la implementación generalizada de un fármaco (y más si es caro como un anticuerpo monoclonal) se tengan muy en cuenta la valoración de su eficacia, seguridad, efectividad y eficiencia. Y eso marque la indicaciones. Porque las indicaciones importan, tanto que son claves. 

ABRAZOZUMAB, un nuevo anticuerpo monoclonal que lanzamos en Navidad

Hoy es Nochebuena... y nuestra entrada de hoy, como no podía ser de otra forma, viene cargada de buenos sentimientos y mejor energía. 

Free Hugs Campaign o Abrazos Gratis es un movimiento de carácter internacional que consiste en ofrecer abrazos a desconocidos con el afán de regalar afecto, en un mundo globalizado donde reina la desconfianza, los prejuicios y los problemas. 

Todo comenzó en 2004, cuando un hombre que se hizo llamar Juan Mann (seudónimo cuya fonética coincide con One Man, "un hombre") regresa a Australia, su país natal. Una vez allí, el sentimiento de soledad comienza a invadirlo: sus padres acababan de divorciarse, se había separado de su prometida y su abuela había fallecido. Para animarse decide ir a una fiesta, donde una desconocida le regala un abrazo y declaró que "fue lo mejor que me ha pasado nunca". Y con ese sentimiento, decide salir a repartir abrazos a la gente que transitaba por Pitt Mall Street en Sídney. Así fue como conoció a Shimon Moore, quien grabó al protagonista abrazando a la gente de la calle; y sería ese vídeo, alojado en YouTube, el que llevaría una simple actitud a transformarse en todo un movimiento a nivel mundial y en diferentes idiomas, y con cientos de vídeos en la red. Una vez más, la red social por una buena causa. 

El caso es que no he conocido este movimiento hasta hace unos días, pero en nuestra Unidad Neonatal (en nuestra Neonatal Yunit para los amigos, N.Y. en siglas :-), esa misma que hizo a nuestros prematuros mucho más que estrellas de cine, hace tiempo que implantamos el ABRAZOZUMAB. 

¿Qué es el ABRAZOZUMAB?. Pues es un anticuerpo monoclonal diferente. Y es diferente porque es bueno, bonito y barato. 

Y esta es su ficha técnica. 

1. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: abrazos durante el trabajo y alguien a quien abrazar (generalmente tus compañeros de trabajo), tantas veces como quieras. 2. DATOS CLÍNICOS. 2.1 Indicaciones: múltiples y a todas horas, sobre todo en momentos difíciles (ej. una guardia) y de bajón (ej. cuando las cosas son difíciles con un paciente). 2.2. Posología y forma de administración: a todas horas y todos los días del año, y de la forma que te salga del corazón (en el vídeo de abajo verás algunos ejemplos). 2.3 Contraindicaciones: ninguna, salvo la fobia al contacto físico y a sentirnos mejor personas. 2.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo: especialmente indicado frente a la apatía, el desánimo, la tristeza o el mal ambiente en el trabajo. 2.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de administración: ninguna comprobada y posible combinar con palabras de ánimo y con la sonrisa. 2.6 Reacciones adversas: engancha y puede crear adicción cuando lo pruebas y ves los efectos benéficos para la mente, el espíritu y el corazón. 3. DATOS FARMACÉUTICOS: 3.1 Lista de excipientes: materiales (brazos de unos y de otros) y espirituales (algo por lo que abrazar, que siempre lo encontrarás). 3.2. Incompatibilidades: no se conocen. 3.3 Período de validez: ad eternum. 3.4 Precauciones especiales de conservación: con mucho mimo. 3.5 Naturaleza y contenido del envase: muy humano,... casi divino. 4. CONDICIONES DE DISPENSACIÓN: sin receta médica. 5. PRESENTACIÓN Y PRECIO: Abrazos grandes, muy grandes y enormes. Y no cuesta nada. 

Lo dicho, un anticuerpo monoclonal bueno, bonito y barato: increíble, ¿no?. El anticuerpo monoclonal ideal, que es casi stupendomab para estos momentos de crisis. Muy coste-efectivo en Navidad y en todos los días del año. 

Y para celebrar este nuevo medicamento que hemos lanzado, compartimos uno de los vídeos de Free Hugs Campaign, acompañados del "Hallelujah" de la inglesa Alexandre Burke. 

Y no olvidemos que tras el abrazo, como dice Oscar Wilde, "for one moment our lives met our souls touched". 

Feliz Navidad. Que tengáis muchos Abrazozumabs que dar, no sólo en vuestra familia, sino también en vuestro trabajo.

 

Confesiones de un anticuerpo monoclonal

Este es el título de una artículo de la sección "El lápiz de Esculapio" escrito por Pablo Mugüerza Pecker en la revista Panace@, revista que casualmente recibió el Premio MEDES 2009 a la Mejor Iniciativa Editorial (precediendo con honor al reciente premio recibido por Evidencias en Pediatría).

Es, por ello, Panace@ una revista de alta consideración en medicina, lenguaje y traducción. Por ello he sentido una especial atracción por el título... y por el contenido, que podéis leer en su totalidad abajo. 

Algunos apuntes del texto: "Hola. Me llamo stupendomab y soy un anticuerpo monoclonal ...Soy un tipo de fármaco moderno. Causo efectos secundarios desconcertantes,los beneficios que aporto al paciente son, digámoslo así, relativos. El laboratorio que me está desarrollando (según su propia expresión) tiene serias dudas sobre mi futuro, pero solo de puertas adentro. Se han gastado mucho dinero en mí y, como ha ocurrido en otros casos, saldré adelante aunque no logren demostrar que sirvo para mejorar la salud de los pacientes...". 

Este mensaje viene como anillo al dedo para una serie de entradas que realizaremos sobre la próxima epidemia de bronquiolitis y el empeño en pensar que la solución es el palivizumab, empeño del laboratorio claro... sobre todo porque está divulgando sólo una de las Guías de práctica clínica (la que les favorece en la recomendación), cuando es bien conocido que en el año 2010 se publicaron dos Guías de práctica clínica... y la otra Guía de práctica clínica la conozco bien (procede de la Conferencia de Consenso del Proyecto aBREVIADo)... y no decía lo mismo sobre la recomendación de usar palivizumab. Porque la clave, claro está, no es la recomendación..., sino cómo se "fabrica" la recomendación. 

Pero esto es otra historia... y entraremos en sucesivos pots en detalle. Hoy nos quedamos con el relato de Panace@ y avisamos del peligro (más en momentos de crisis) de los mensajes peligrosos que sólo sirven para medicalizar la sociedad y que no conviene confundir la medicina basada en la "evidencia" y la basada en el "marketing".

El término "mab" vende (o intenta vender), como comentamos en una entrada de hace años que titulamos ¿Y si en lugar de chupete se llamara “chupetezumab”?.  En fin, que mucha precaución con el stupendomab (aunque nos lo vistan de seda).

 

Confesiones de stupendomab, un anticuerpo monoclonal.panacea2011 from Javier González de Dios

El tratamiento de la retinopatía de la prematuridad está de actualidad

La retinopatía de la prematuridad (ROP) es una patología clásica del gran prematuro, cuyo peor resultado es la ceguera. Debido a los avances en el cuidado neonatal (especialmente basados en el diagnóstico y tratamiento precoz) esta posibilidad es relativamente baja si se dispone de los medios adecuados. Tres estudios han marcado un hito en el tratamiento de la ROP:

- En 1998 el ensayo clínico CRYO-ROP (CRYOtherapy of Retinopathy Of Prematurity) estableció el uso inicial de la crioterapia.
- En 2003 el ensayo clínico ETROP (Early Treatment of Retinopathy Of Prematurity) estableció las bases del tratamiento láser.
- En 2011 el ensayo clínico BEAT-ROP (Bevacizumab Eliminates the Angiogenic Threat of Retinopathy Of Prematurity) acaba de publicarse en NEJM (concretamente el 17 de febrero)en el que se valora la utilidad de este anticuerpo monoclonal (cuya ficha técnica indica su utilidad actual para el tratamiento de primea línea del carcinoma metastásico de recto, colón y mama).
Toda una aparente revolución, pues bevacizumab funciona como un agente anti-VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) y podría mejorar la relación beneficio-riesgo de las terapias previas (crio y laserterapia) al permitir el desarrollo de los vasos retinianos periféricos tras su aplicación.

El estudio de Mintz-Hittner cols es un ensayo clínico multicéntrico (15 hospitales), aleatorizado y estratificado (en zona I y II de ROP), pero sin cegamiento. Su estructura PECOT es: Pacientes (prematuros menores o iguales de 1500 g y 30 semanas de gestación con ROP en estadio 3+ en zona I y en zona II posterior), tratamiento Experimental (bevacizumab intravítreo, n= 75) y tratamiento Comparativo (tratamiento con laser, n= 75), Outcome o variable principal (recurrencia de la ROP que requiera nuevo tratamiento) y Tiempo (antes de las 54 semanas de edad postmenstrual). En el estudio hay escasas pérdidas postaleatorización (7 pacientes) y se realiza análisis por intención de tratar. Resultado principal: en el grupo de bevacizumab un 4% presentó recurrencia de la ROP frente al 22% en el grupo de láser, OR= 0,17 (IC95% 0,05 a 0,53, p= 0,002), pero este efecto sólo fue significativo en la zona I (p= 0,003) no en la zona II (p= 0,27). El tamaño muestral del estudio no es suficiente para valorar la seguridad del producto, por lo que parece imperativo ampliar el tamaño muestral de los estudios para responder a esta cuestión. Si esta cuestión se responde, dada su eficacia (y mayor facilidad de aplicación que otras terapias), se podría considerar como tratamiento de elección en la zona I de la ROP, el subgrupo con mayor fracasos en el tratamiento.

Recomendable la lectura de este ensayo clínico, y en el que destaco también la Figura 1 en la que se explica la patogénesis de la ROP, con sus 3 zonas y sus 5 estadíos (lo que suele ser todo un hándicap llegar a entederlo para la mayoría de los pediatras).

Dudas en el mejor manejo de la ROP. Pero también en la forma de hacer un cribado eficiente para la población de riesgo, tal como nos indican dos trabajos publicados en el último número de Pediatrics (Binenbaum y cols y Slidsborg y cols).

Esfuerzos diversos que redundarán en mejores resultados en salud: menos prematuros con ceguera.

Enfermedades poco mediáticas pero mortales: bronquiolitis aguda

Los ecos de la gripe pandémica no se han apagado (ni lo harán a corto plazo). Es un ejemplo de enfermedad mediática. Lo ha sido durante los últimos 12 meses. Planes de emergencia, movilización ingente de recursos humanos, financieros y de investigación, fabricación masiva de antivirales de dudosa eficacia (pero "premiados" por la OMS con su inclusión en su lista de medicamentos esenciales, prisas para la obtención de una vacuna...

En la prensa general podíamos leer la semana pasada que "Cada año, unos 200.000 niños mueren en el mundo por bronquiolitis aguda". Son datos extraídos de un estudio publicado en Lancet (mediante registro puede accederse a la lectura del artículo completo). La mayoría de esos fallecimientos tiene lugar en países en vías de desarrollo.

No es un dato que a los pediatras nos sorprenda. En los países desarrollados, cada año un 10% de los niños menores de 12 meses padecen bronquiolitis. Hasta un 5% de estos niños requerirán ingreso hospitalario. Y un 50% de todos los niños con bronquiolitis tendrán episodios de sibilancias recurrentes en los meses posteriores (datos del documento técnico sobre bronquiolitis aguda del Grupo de Vías respiratorias de la AEPap).

Sabemos además que todos los tratamientos que, por analogía con el asma, se han utilizado en la bronquiolitis han mostrado poco o ningún efecto. Luego todos los esfuerzos deberían centrarse principalmente en la prevención de la enfermedad. en resumen: en la búsqueda de una vacuna segura, inmunógena y eficaz que pudiera ser administrada a todos los lactantes.

¿Cual es el estado actual de la investigación sobre una vacuna de estas características? Una búsqueda no exhaustiva en PubMed ofrece un panorama bastante pobre. Con la siguiente estrategia: "Respiratory Syncytial Virus, Human"[Mesh] AND "Vaccines"[Mesh] AND (hasabstract[text] AND Randomized Controlled Trial[ptyp]) se obtienen siete referencias. Y la primera referencia de un ensayo clínico con vacuna de virus vivos atenuados data de 2000... Y no nos pasa desapercibido que con esta estrategia, sorprendentemente, se recupera algún estudio realizado con palivizumab, producto que no es una vacuna.

¿Y si consultamos en clinicaltrials.gov? Introduciendo en el buscador "Respiratory Syncytial Virus" obtenemos 58 referencias de ensayos clínicos. De ellos, ¿cuantos se están llevando a cabo (o han concluido) con vacunas? (recordamos que el palivizumab y sus derivados no son vacunas). Sólo cuatro (uno de ellos realizado en adultos) estudia el efecto protector de una vacuna de virus vivos atenuados intranasales. Todos los ensayos están en fase I o II como mucho. Por contra, llama la atención la presencia de al menos 16 ensayos clínicos diseñados para determinar la eficacia de diversos anticuerpos monoclonales (palivizumab y motavizumab). Llama aún más la atención que en general estos ensayos son fase III o bien han concluido ya...

En resumen: queda mucho por hacer en la investigación de una vacuna que proteja eficazmente a todos los lactantes. El VRS jamás falta a su cita invernal. Y su morbimortalidad es importante y justifica de sobras la inversión en investigación dirigida a obtener una vacuna eficaz. Sabemos que las prioridades de la industria farmacéutica no coinciden especialmente con las prioridades reales de los pacientes. Pero los resultados del estudio de Lancet, junto a lo que ya sabíamos sobre el impacto anual de la bronquiolitis en nuestras consultas y hospitales, deberían ser razones más que suficientes para que los organismos sanitarios nacionales e internacionales destinen los recursos necesarios para la investigación de una vacuna que contribuya a disminuir la morbimortalidad de esta enfermedad. ¿Se está haciendo todo lo posible? Los datos parecen indicar que no...

La imagen superior pertenece a la web "Bebés y más".