Organismos internacionales (OMS, CDC...) y Tamiflú. ¿Ha cambiado algo?

Pues de momento... no.

Y es difícil comprender cómo, después de la publicación en el British Medical Journal (BMJ), de la nueva revisión sistemática liderada por Tom Jefferson sobre la eficacia de los inhibidores de la neuraminidasa (IN) para el tratamiento de la gripe, organizaciones internacionales líderes como la OMS, los CDC de Atlanta... siguen recomendando estos productos.

Si nos damos  una vuelta por la web de la OMS comprobamos que la última actualización de su documento de tratamiento farmacológico de la gripe pandémica data de 2010.  Puede entenderse que desde la publicación de la última revisión sistemática del BMJ ha transcurrido muy poco tiempo... pero ¿tanto cuesta poner una alerta, algo que indique que el documento está en proceso de revisión a la vista de las nuevas pruebas obtenidas?

A fecha de hoy, el oseltamivir sigue formando parte de la lista de medicamentos esenciales de la OMS para su uso en niños. Hace ya cuatro años en este mismo blog hablamos de este hecho tan llamativo como sospechoso. Y recordamos la definición de medicamento esencial: "son medicamentos que satisfacen las necesidades prioritarias de salud en la población. La selección viene dada por: pertinencia para la salud pública, prueba de su eficacia y seguridad, y su eficacia comparativa en relación a su costo. La OMS recomienda que los ME estén disponibles en los sistemas de salud en todo momento, en cantidades suficientes, en la presentación farmacéutica adecuada, con las garantías de calidad e información y a un precio que los pacientes y la comunidad puedan pagar". ¿Los IN cumplen estos criterios? No los cumplían en 2009, menos aún en 2014 a la vista de las nuevas pruebas obtenidas.

Cambiemos de organismo. Nos vamos a los CDC. Vía Twitter leí hace dos días el siguiente tuit de la cuenta @fiebreytos:

@Pediatria Es lamentable pero CDC continues to recommend the use of the neuraminidase inhibitor antiviral drugs. http://t.co/IPN2fXmm2K
— Fiebre y tos (@fiebreytos) April 15, 2014

 ... Y es cierto. La posición de los CDC es más preocupante, porque se ha reafirmado en la recomendación del uso de los IN después de la publicación de la revisión sistemática del BMJ. La reafirmación de los CDC viene con fecha del 10 de abril de 2014. Hace apenas una semana.

¿Qué lecciones hemos de extraer de estos hechos los médicos de a pie que a diario visitamos pacientes? Que hemos de seguir luchando por desarrollar un criterio propio y personal, que es fundamental que adquiramos herramientas que nos permitan realizar una adecuada lectura crítica de un artículo para que no nos den gato por liebre... y, por supuesto, debemos asumir que las recomendaciones de los grandes organismos internacionales no son "palabra de Dios", hemos de ser muy críticos con las mismas... porque muchas veces no existe concordancia entre esas recomendaciones y las pruebas que pretenden sustentarlas. 

Inhibidores de la neuraminidasa y gripe: final de la historia...

... O eso espero y deseo fervientemente.

Este blog comenzó su vida casi con el inicio de la pandemia ("panicodemia") de la gripe A, allá por el tan no lejano año 2009. Desde el minuto 1 del partido algo olía muy mal cuando gobiernos de casi todo el mundo, prestigiosas agencias de salud (con la OMS a la cabeza, ojo) presagiaban una especie de fin del mundo, de "Armagedón". La prensa entró alegremente al trapo, con nula autocrítica y buscando titulares a cual más - perdonen ustedes - acojonador. Y - oh, milagro... - ¡había un tratamiento "eficaz" para parar los presuntamente devastadores efectos de la panicodemia!: los inihibidores de la neuraminidasa (IN).

Por aquel entonces, ya en 2009, existían algunos ensayos clínicos publicados que hablaban de la poca o nula efectividad de los IN para el tratamiento de la gripe estacional. Se publicaron las primeras revisiones sistemáticas (aquí y aquí) que llegaron a las mismas conclusiones... y sus autores casi fueron echados a las fieras por cometer el sacrilegio de decir lo que era evidente: el rey iba desnudo. Nadie se atrevía a decirlo pero iba en pelotas. Bueno, en este blog sí que le dedicamos bastantes entradas a ese "rey desnudo"... Y una editorial en Anales de Pediatría también destacaba el poco o nulo efecto de estos fármacos milagrosos.

¿Qué ha pasado ahora? Que se ha publicado una nueva revisión sistemática incluyendo las bases de datos de los ensayos clínicos que los laboratorios fabricantes de estos fármacos se negaron a proporcionar en su día y durante los años siguientes. La presión de la Colaboración Cochrane y del BMJ han tenido mucho que ver. Y... ¿cuales on los resultados de las nuevas revisiones sistemáticas incluyendo estos datos ocultos? En palabras de sus autores, tomadas traducidas de la web "No, gracias":

Dr. Tovey, editor jefe de la Colaboración Cochrane: “Ahora tenemos la revisión más robusta sobre los “inhibidores de la neuraminidasa”. Inicialmente pensado para reducir las hospitalizaciones y las complicaciones graves de la gripe, el informe pone de relieve que el Tamiflu no ha demostrado estos efectos y que tiene problemas que no fueron informados plenamente en las publicaciones originales. Esto demuestra la importancia de asegurar que los datos de los ensayos son transparentes y accesibles “.

Dr. Tom Jefferson, el Dr. Carl Heneghan y el Dr. Peter Doshi, los autores de la revisión Cochrane: “La aprobación de medicamentos y su uso no se puede basar por más tiempo en información sesgada o ausente. Arriesgamos demasiado en la salud de nuestra población y en nuestra economía. Esta revisión actualizada de Cochrane es la primera que se ha basado únicamente en informes de los estudios clínicos y los comentarios del regulador. Es el primer ejemplo de lo que supone la ciencia abierta en la medicina, utilizando los informes de los estudios clínicos completos disponibles sin condiciones Instamos a no confiar solo en los ensayos publicados o en comentarios de los expertos con conflictos de interés hasta no tener acceso a toda la infomación." 

No es necesario recordar - o quizá sí, dados los tiempos de penuria económica que vivimos - que el gobierno entonces en el poder gastó la cantidad de 333 millones de euros entre IN y vacunas.

Las ventas de los IN tamiflú y relenza subieron como la espuma (ver el gráfico que encabeza esta entrada). El negocio fue redondo para sus fabricantes mientras las voces que pedían serenidad y calma ante tanta histeria cuidadosamente promovida se perdían en el desierto.

Afortunadamente en España somos como somos, y por una vez nuestra desconfianza natural nos libró en parte - solo en parte - del impacto emocional que la panicodemia de gripe tuvo en otros países a los que yo creía más civilizados y ecuánimes (véase el ejemplo del Reino Unido). No solo fue la desconfianza, también grupos de profesionales, pensando con serenidad, desapasionadamente, y por supuesto sin tener ningún conflicto de intereses con la industria, ayudaron a minimizar los efectos emocionales de la gripe A... que, por otra parte, se mostró menos letal que la estacional de toda la vida. Recordemos, porque es de justicia, la iniciativa "Gripe y Calma", iniciativa colaborativa de varios blogs y webs sanitarias. En el campo pediátrico creo que es de justicia también recordar el  editorial que se publicó en su día en Anales de Pediatría así como el informe técnico en pdiatría sobre la gripe pandémica (H1N1) que el Grupo de Trabajo de Pediatría Basada en la Evidencia realizó por mandato de la Asociación Española de Pediatría, y que creemos contribuyó a serenar los ánimos y a introducir un poco de racionalidad en aquellos meses tan convulsos.

¿Qué podemos aprender de todo esto? Como lectores de revisiones sistemáticas y meta-análisis, debemos tener siempre presente y buscar en el "material y métodos" si la revisión incluyó o no material no publicado realizado por la industria farmacéutica. Si vemos que estos datos no están, deberemos tener este hecho muy en cuenta si los resultados son positivos a favor del fármaco de estudio... por la posibilidad de un sesgo de publicación. Y... de una vez por todas y por el bien de la salud de la población mundial, se debe obligar por ley a los laboratorios farmacéuticos a mostrar públicamente las bases de datos de todos los ensayos clínicos que han realizado para probar la eficacia de un determinado fármaco. ¿Será esto una realidad algún día? 

Oseltamivir y Zanamivir, medicamentos esenciales para la OMS

Mediante la cuenta Twitter de SIETES @SIETES7 nos enteramos de esta sorprendente (o no tan sorprendente) noticia. Oseltamivir y Zanamivir han pasado a formar parte del listado de medicamentos esenciales (ME) de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

Cabe recordar la definición que para la OMS tiene "medicamento esencial": "son medicamentos que satisfacen las necesidades prioritarias de salud en la población. La selección viene dada por: pertinencia para la salud pública, prueba de su eficacia y seguridad, y su eficacia comparativa en relación a su costo. La OMS recomienda que los ME estén disponibles en los sistemas de salud en todo momento, en cantidades suficientes, en la presentación farmacéutica adecuada, con las garantías de calidad e información y a un precio que los pacientes y la comunidad puedan pagar".

Después de esta definición nos preguntamos si es que algo ha cambiado respecto a la eficacia, eficiencia y/o efectividad de los inhibidores de la neuraminidasa (IN) respecto a su efecto sobre la gripe (sobre cualquier gripe). La respuesta es que nada ha cambiado, después de las revisiones sistemáticas de la Colaboración Cochrane que demostraban que el único efecto de estos medicamentos era un ligero acortamiento de la duración de la enfermedad.

Merece la pena leerse la sección "EXPERT PANEL MEMBERS COMMENTS" en la que podemos comprobar que entre las personas consultadas no existe ni mucho menos unanimidad respecto a los presuntamente beneficiosos efectos de estos fármacos. La mayoría de expertos consultados se muestran dubitativos cuando no abiertamente en contra (con alguna "adhesión inquebrantable" a los IN, minoritaria y basada en series de casos de tamaño minúsculo). Nos quedamos con la frase final del revisor número 3: "I think that including oseltamivir in the EM list would be the end of the essential medicines concept by WHO".

Parece ser que, efectivamente (y lamentablemente), estamos asistiendo en vivo y en directo al final del concepto tradicional de "medicamento esencial" de la OMS. Mientras tanto, para oseltamivir y zanamivir (y para sus fabricantes) se abren - aún más - las puertas de todos los sistemas nacionales de salud del planeta. Recordemos que, según la definición de ME, "La OMS recomienda que los ME estén disponibles en los sistemas de salud en todo momento".

La gripe baja, los ingresos de Roche se disparan

Me había prometido a mi mismo no volver a hablar más que cada tres-cuatro semanas de la famosa gripe, pero no hay manera.

Me obliga a hacerlo hoy la entrada del blog "Salud con Cosas", donde se nos informa del incremento exponencial de los ingresos de Roche a expensas de la venta de oseltamivir. En concreto, las ventas del fármaco experimentaron un incremento, desde 2008 a 2009, de un 435%.

Mientras tanto, la gripe prosigue su desplome en España: 11,32 casos por 100.000 habitantes en la semana 8 de 2010.

Figura 1. Tasa de incidencia semanal de gripe y porcentaje de detecciones virales positivas.Semanas 20/2009 - 08/2010. Sistemas centinela. España.

Entiendo que el tema resulta ya aburrido, pero en el mismo blog de "Salud con Cosas" se nos informa de que, dentro de las estrategias de Roche para 2010, el laboratorio "está haciendo todo lo posible para que se autorice el uso de Tamiflu en niños menores de un año, embarazadas y mujeres en época de lactancia materna. También está trabajando en la aprobación de métodos alternativos de administración del medicamento".

Resulta desconcertante, tanto más cuanto toda la investigación independiente realizada hasta la fecha, y muy en particular las dos revisiones sistemáticas que en su día publicó BMJ, dejaban bien a las claras el efecto marginal del medicamento sobre la duración de la gripe estacional. Sin efectos demostrados para reducir ingresos secundarios a complicaciones de la gripe, y mucho menos para reducir la mortalidad.

Así que esto no ha acabado. No nos preocupan las maniobras de Roche para intentar colocar su producto en todo tipo de personas, sino la receptividad que dichas "nuevas indicaciones" pueden encontrar en los organismos sanitarios competentes. A nosotros los pediatras nos va a tocar estar alerta ante las nuevs indicaciones o "autorizaciones para uso de emergencia" de un producto de escaso efecto sobre la salud pero de una rentabilidad económica (para sus propietarios) totalmente demostrada.

¿Cuantas prescripciones de antivirales has realizado?

Fin del escrutinio.

Lógicamente, es aventurado extraer conclusiones de una encuesta tipo "gadget" de Blogger. Cualquier persona podía señalar una opción, fuera o no médico. Incluso - de eso me di cuenta luego - una sola persona podía votar varias veces :-)

Bueno, suponiendo (que es mucho suponer) que todos los respondedores fueran médicos asistenciales y que sólo votaran una vez, se aprecia que la opción más votada fue "ninguna prescripción" con 91 votos (64% del total) seguido de "entre 1 y 5 prescripciones" con 36 votos (25%). Entre ambas alcanzan el 89%.

Quizá sea interesante realizar un estudio más serio, aprovechando otras posibilidades más sofisticadas que, para realizar encuestas on line, ofrecen Internet y Google, con registro previo de los participantes, para conocer con precisión el patrón de prescripción de antivirales en España. Registrando variable tales como especialidad, nivel de atención (atención primaria u hospitalaria)... y otras que se consideren de interés. Pensaremos en ello.

Los antivirales y la OMS

Hoy la OMS publica una nota informativa, la nº 8, en la que, a pesar de la inexistencia de estudios que respalden sus afirmaciones, recomiendan la prescripción de los inhibidores de la neuraminidasa para amplios grupos de pacientes, niños inclusive.

Es cuando menos sorprendente que se recomiende el uso de estos fármacos a pesar de las pruebas que indican que el único efecto demostrado es el acortamiento de los días con síntomas (aproximadamente un día menos de síntomas) en la gripe estacional, junto a un modesto 8% de reducción de la transmisión del virus a contactos domiciliarios:

Shun-Shin M, Thompson M, Heneghan C, Perera R, Harnden A, Mant D. Neuraminidase inhibitors for treatment and prophylaxis of influenza in children: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials BMJ. 2009;339:b3172.

La nota de la OMS viene a ser un resumen de otro documento, más extenso, elaborado por el mismo organismo.

Pandemic (H1N1) 2009 Influenza and other Influenza Viruses 20 August 2009

Consultando la página 42 del documento, quizá se empiece a comprender por qué el empeño de la OMS en recomendar el uso de los inhibidores de la neuraminidasa. Que cada uno extraiga sus conclusiones.

Esperemos que en España no se realice un "seguidismo automático" de estas recomendaciones por parte de las instituciones sanitarias.

Oseltamivir: dos estudios recientes

En "Journal Watch" se comentaba - demasiado escuetamente y sin profundizar en la metodología - un artículo publicado en Pediatrics, patrocinado por el fabricante de oseltamivir, sobre la efectividad del mismo para prevenir complicaciones de la gripe estacional en niños con factores de riesgo. El trabajo es retrospectivo (podría considerarse como de cohortes históricas). El revisor de Journal Watch va más allá que los autores del artículo de Pediatrics concluyendo que:

"Usando datos observacionales, estos investigadores encontraron que oseltamivir previene las complicaciones de la gripe en niños de alto riesgo. Estos niños no fueron infectados con el nuevo virus (H1N1). Sin embargo, los lectores deberían saber que la FDA ha garantizado la aprobación de uso de emergencia de oseltamivir para el tratamiento o prevención del la influenza (H1N1) de 2009 en adultos y niños - incluyendo los menores de un año."

Lo cierto es que el comentario parece más bien un anuncio del oseltamivir de cara a la temporada otoño-invierno que se avecina en el hemisferio norte.

Fijándonos en los datos, conviene recordar que significación estadística no es equivalente a importancia clínica. La escasa diferencia entre los riesgos de ambos grupos de comparación - y el bajísimo porcentaje de algunas de las complicaciones estudiadas, junto a las limitaciones propias de todo estudio retrospectivo - no parecen indicar que de este estudio deba aconsejarse un uso de oseltamivir, ni siquiera en los grupos de riesgo estudiados. Los niños de ambos grupos, oseltamivir y no-oseltamivir, tuvieron un porcentaje de ingresos hospitalarios por todas las causas muy bajo: 1,3% en el grupo no tratado frente a 0,6% del grupo que recibió el fármaco. Otras complicaciones estudiadas fueron otitis media, de nuevo con porcentajes muy bajos en ambos grupos (2,8% frente a 4,9%) y "otras enfermedades respiratorias distintas de neumonía"- un auténtico cajón de sastre donde se mezclan procesos muy diversos - (19,8% frente a 23,8%).

No se hace mención alguna de posibles efectos adversos en los 1.634 niños que tomaron oseltamivir.

Casi simultáneamente se ha publicado en BMJ una revisión sistemática con meta-análisis de ensayos clínicos aleatorizados para evaluar el efecto de los inhibidores de la neuraminidasa para el tratamiento de la gripe estacional en niños y para prevenir los contagios domiciliarios. Este estudio no estaba esponsorizado por laboratorio alguno. Los autores concluyeron que los antivirales produjeron una discreta disminución de la duración de la enfermedad (0,5 a 1,5 días); los antivirales no fueron eficaces para reducir las reagudizaciones asmáticas ni para disminuir el consumo de antibióticos; el uso de oseltamivir se asoció a mayor incidencia de vómitos (NNT = 20).

Y, por último los autores concluyen que "los efectos de los antivirales para reducir el curso de la enfermedad o prevenir complicaciones en niños con la gripe pandémica actual no son conocidos pero, basándonos en las pruebas actuales, podrían ser limitados".

Quedémonos con esta prudente conclusión y estemos todos avisados ante futuros estudios como el publicado en Pediatrics. No será el último.