Este tratamiento es nuevo pero... ¿es mejor?

A esta pregunta, y a otras similares, intenta dar respuesta el libro "Testing Treatments interactive (TTi)" en español.

Este texto se ha convertido en un sitio web en español promovido por Giordano Pérez-Gaxiola, pediatra inquieto como pocos, colaborador activo de "Evidencias en Pediatría" y editor del blog "Sin estetoscopio".

El libro en cuestión está dirigido tanto a profesionales como a pacientes. Porque a todos nos conciernen cuestiones como las que aparecen en la portada de la web:

• ¿Cómo sabes si un tratamiento es mejor que otro, o si las pruebas acerca de los beneficios y perjuicios de un tratamiento son válidas? 
•  ¿Las investigaciones actuales estudian lo que tú quieres saber? Si no, ¿qué puedes hacer para que las investigaciones sobre tratamientos sean más pertinentes para ti? 

Qué, ¿estáis interesados en conocer las respuestas? ¿Y quién no? Podéis leer el texto íntegro del libro, en español y sin coste alguno, haciendo clic en este enlace.

¿Quién mejor que el propio Giordano para que, desde su prólogo, nos cuente en profundidad de qué va esta obra y este sitio web:

"Los vocablos incertidumbre, imparcialidad, transparencia, participación ciudadana, no se escuchan de manera frecuente en conversaciones entre médicos. Tampoco entre los médicos y sus pacientes. Son palabras que parecen extraídas de un informe de gobierno o de una manifestación política. Sin embargo, todas ellas, o algún sinónimo, aparecen una y otra vez en Cómo se prueban los tratamientos. El libro, y éste, su correspondiente sitio web, fueron escritos pensando en los pacientes y en el público en general, y los invitan a colaborar con los profesionales de la salud para mejorar la calidad de la atención sanitaria en todos los niveles. 

A los médicos no nos gusta pensar en incertidumbres. Incertidumbre significa duda. No nos gusta dudar acerca de los beneficios que pueden tener los tratamientos que recomendamos. Si doy un tratamiento es porque funciona. Si aparece en una guía clínica, es porque funciona. Pocas veces nos preguntamos cómo es que llegó a esa guía clínica, o cuáles son las bases científicas, las pruebas, por las cuales se recomienda o no un tratamiento. Pensamos en términos de blanco y negro. Si la guía clínica lo recomienda, entonces funciona. Si no lo recomienda, entonces no funciona. Lo curioso es que sí estamos conscientes de que existen pacientes que no mejoran a pesar de que hagamos todo al pie de la letra. O viceversa, sabemos que algunos pacientes pueden mejorar aún si no les hacemos nada. ¿Qué tanto es gracias a nosotros? ¿Qué tanto es la evolución natural? 

Para reducir la incertidumbre, los tratamientos deben ser probados de manera imparcial. Si lanzo una moneda al aire 5 veces, podría caer 4 veces cara y 1 vez cruz. Esto no significa que la moneda está “cargada”, simplemente que el azar intervino. De igual manera, los estudios de investigación pueden generar resultados que sólo se deben al azar. No se necesita ser médico para entender esto. Tampoco se necesita ser profesional de la salud para entender que no es correcto evaluar los beneficios de un tratamiento comparando a pacientes jóvenes que lo reciben con pacientes mayores de 60 años que no. No se pueden comparar peras con manzanas. O para entender que la mente humana es poderosa y que el efecto placebo existe.

En el siglo pasado, si alguien hubiera mostrado a todo el mundo un protocolo de investigación desde su concepción se le habría acusado de ingenuo. “Le van a robar la idea”, pensarían los paranoicos. “No servirá para nada”, pensarían los pesimistas. Ahora es algo que fomentamos.

Supongamos que hago un estudio sobre el medicamento X. Si nadie sabe que lo estaba realizando, y mi estudio tiene resultados negativos y no se publica, se seguirán gastando recursos e incluso vidas en otros estudios para ver si dicho medicamento funciona o no. ¿Qué pasa si hay 10 estudios no publicados que dicen que no sirve y el único estudio que dice lo contrario sí se publica? Dará la impresión que el medicamento es efectivo. Cuando hay un interés monetario, esto puede pasar fácilmente. Antes de hacer un estudio debemos de conocer todos los que se han hecho previamente, para ver si realmente es necesario. Al hacer el proceso transparente y registrar un protocolo desde su inicio, podemos rastrear todos los estudios que al final no se publicaron por cualesquiera que fuera la razón. La investigación debe ser transparente, y útil. Y para que sea útil también se necesita la participación ciudadana.

Los médicos creemos saber qué es mejor para cada paciente. No necesariamente es así. Los pacientes pueden tener una perspectiva muy distinta a la que nos imaginamos. La participación del público en el diseño de los estudios de investigación y en la toma de decisiones sanitarias es algo relativamente nuevo y que está teniendo un impacto muy importante en la atención sanitaria.

Cómo se prueban los tratamientos nos invita a reflexionar cómo es que sabemos si un tratamiento funciona, y qué tan seguros estamos de ello. Nos invita a despejar dudas. Esto lo hace mediante ejemplos históricos, relatando historias tanto de tratamientos fallidos como de logros científicos. Explica de forma sencilla para todo público qué son las pruebas imparciales de los tratamientos. Da sugerencias para un mejor futuro en el cual exista investigación que sea transparente y enfocada en los desenlaces importantes para los pacientes. E invita a los pacientes a ser participantes activos y no sólo receptores de los cuidados de su salud.

Aunque el libro se escribió para pacientes y consumidores de los servicios de salud, encuestas previas de usuarios han mostrado que también los médicos y otros profesionales de la salud lo consideran útil y lo recomiendan. De igual manera, el sitio web forma parte integral de la versión impresa del libro, complementando e ilustrando sus conceptos.

Si no eres médico, pero alguna vez te has preguntado cómo llega un medicamento desde el laboratorio hasta el paciente, lee este libro y explora el sitio web. Si te inquieta saber por qué un médico puede recomendar un tratamiento y por qué otro no, o por qué los tratamientos cambian de un año a otro, o por qué la atención sanitaria debe basarse en pruebas científicas y no en anécdotas, lee este libro y explora el sitio web.

Y si eres profesional de la salud, simplemente, lee este libro. 

Giordano Pérez Gaxiola, Editor, Testing Treatments interactive Español Diciembre 2012"

Lactancia materna y chupete: ¿"Reconciliación"?

Durante años se ha sostenido que el chupete interfiere con la lactancia materna, disminuyendo la duración o exclusividad de la misma.

Un buen amigo de Zaragoza me ha enviado dos revisiones sistemáticas recientemente publicadas. Ambas difieren en sus conclusiones.

Esta revisión sostiene que el chupete interfiere con la lactancia materna:

Karabulut E, Yalçin SS, Ozdemir-Geyik P, Karaağaoğlu E. Effect of pacifier use on exclusive and any breastfeeding: a meta-analysis. Turk J Pediatr. 2009;51(1):35-43.


...mientras que esta otra sostiene que no:

O'Connor NR, Tanabe KO, Siadaty MS, Hauck FR. Pacifiers and breastfeeding: a systematic review. Arch Pediatr Adolesc Med. 2009;163(4):378-82.

¿Qué hacer ante situaciones como la descrita? Ir directamente a la sección de material y métodos, ya que es aquí donde pueden ponerse de manifiesto las fortalezas y debilidades metodológicas de ambos estudios.

Karabulut y cols. realizaron una búsqueda bibliográfica en sólo una base de datos (MEDLINE), restringiendo la búsqueda sólo a artículos escritos en inglés. Este hecho, lamentablemente demasiado extendido en el diseño de muchas revisiones sistemáticas, es fuente de sesgo, como en este blog ya ha sido explicado con anterioridad. Los artículos que encuentran resultados positivos tienen mayor probabilidad de ser publicados en revistas anglosajonas.

O'Connor y cols, por el contrario, realizan su búsqueda en múltiples bases de datos. Lo hacen además sin resticción alguna de idioma. Ello les permite recuperar estudios publicados en otros idiomas y estudios con resultados negativos. Sus conclusiones difieren, manteniendo sus autores que las pruebas actualmente disponibles no apoyan una relación adversa de los chupetes sobre la duración o exclusividad de la lactancia materna.

Quizá sea el momento de "despenalizar" el uso del chupete, a la vista de las pruebas actualmente disponibles y de la fortaleza de las mismas. Más aún cuando se conoce desde hace tiempo que el uso de chupete al dormir reduce el riesgo de síndrome de muerte súbita del lactante.

Vacaciones

Durante una semana estaremos desconectados del mundanal ruido por tierras extranjeras. Así que descansaremos de Internet, de la gripe A, y de muchas otras cosas.

Aquí van algunas entradas del blog cuyo interés es sobre todo práctico, para quien quiera releerlas:

Cómo mantenerse actualizado sin morir en el intento ¡Es muy fácil!

Otitis media aguda recurrente en niños tratados con antibióticos o el problema de "ir de pesca"

Gripe A: ¿Donde informarse?

¡Hasta pronto!

Sesgo de publicación y medidas a tomar por las revistas para minimizarlo

Del sesgo de publicación ya se habló en una entrada previa de este blog. En el boletín "Impacto", del Sistema Nacional de Salud español, se habla de este frecuente sesgo desde la perspectiva de las revistas biomédicas.

¿Cómo afectaría a los editores y revisores de las revistas? "Este sesgo conduciría a que los revisores y editores tengan una mayor propensión a rechazar manuscritos con resultados negativos y a priorizar aquellos con resultados positivos ya que asocian ‘resultado positivo’ con ‘novedad, impacto o noticia relevante’".

En el mismo boletín Impacto podemos leer que "La revista Archives of Internal Medicine ha iniciado una nueva política editorial con la introducción de cambios en el proceso de revisión por pares de los manuscritos que son remitidos a la revista con el fin de reducir este sesgo".

"La revista Archives, reconociendo que el sesgo de publicación puede ser resultado de un cierto entusiasmo de los revisores por los resultados positivos, ha decidido modificar el sistema de revisión por pares de los manuscritos que son enviados a la revista. La propuesta consiste en un proceso de revisión en dos etapas. En la primera etapa, los revisores solamente tendrían acceso a una versión modificada del resumen sin los resultados, la introducción donde se describe la naturaleza de la pregunta de investigación y la sección completa de los “Métodos” que les permita evaluar la calidad de la investigación. A partir de esta información, en ausencia de los resultados, los revisores deberán decidir acerca de la conveniencia o no de aceptar la publicación del estudio. Solamente en una segunda etapa, para aquellos estudios que se consideraron relevantes y de calidad, tendrían acceso a todo el artículo, incluyendo la sección de “Resultados”, para realizar una evaluación final del manuscrito. Un estudio piloto mostró que este sistema produjo cambios frecuentes en las decisiones de los revisores externos. Concretamente, un mayor porcentaje de estudios con resultados negativos eran considerados para una segunda evaluación más detallada cuando primeramente se evaluaba sólo la calidad de los métodos. Este sistema garantizará eventualmente una valoración más equitativa de los estudios que hayan sido bien diseñados y realizados, con independencia de cuáles hayan sido sus resultados.

La revista también exploró el rol del comité editorial que tiene la responsabilidad de filtrar inicialmente todos los artículos que recibe la revista, rechazando hasta el 70% en función de su interés potencial para los lectores, y de tomar la decisión final a partir de los comentarios de los revisores externos. El estudio piloto mostró que a este nivel las decisiones editoriales son más consistentes y están menos influidas por los resultados. No obstante, se acordó aplicar también el proceso de revisión en dos etapas a este nivel del proceso editorial".

El sesgo de publicación existe, y buena prueba de ello es la revisión que la Colaboración Cochrane realizó sobre este tema. Recordemos que sus autores concluyeron que "los ensayos clínicos con resultados positivos tuvieron una mayor probabilidad de ser publicados que los ensayos clínicos con resultados no significativos o nulos (OR: 3,90; IC 95%: 2,68 a 5,68)".

Esperemos que la iniciativa de "Archives of Internal Medicine" prospere y sea adoptada por otras revistas biomédicas. Las conclusiones de los estudios metodológicamente válidos con resultados no significativos son tan (o más) importantes que los que encuentran asociaciones estadísticamente significativas.

Otitis media aguda recurrente en niños tratados con antibióticos o el problema de "ir de pesca"

El 30 de junio se publicaron en el BMJ los resultados de un ensayo clínico realizado en Holanda, de Damoiseaux y colaboradores. Sus autores afirman que los niños que recibieron tratamiento antibiótico (amoxicilina: 40 mg/kg y día durante 10 días) frente a placebo tienen más riesgo de desarrollar otitis media recurrente en los tres años posteriores. Sin embargo, dicho estudio presenta una serie de limitaciones que es conveniente reseñar.

En este estudio se analizan los supervivientes de un ensayo clínico previo de los mismos autores , publicado en 2000, en el que 240 niños de edad comprendida entre 6 y 24 meses se asignaron de forma aleatoria para recibir amoxicilina (40 mg/ kg y día durante 10 días) o placebo. La variable de resultado principal fue la persistencia de sintomatología (otalgia, llanto, irritabilidad, fiebre superior a 38º) al cuarto día de evolución. Y en base a este objetivo principal se diseñó el estudio y se calculó el tamaño necesario de la muestra.

Los autores publican ahora los resultados a largo plazo (más de tres años después) de los pacientes que participaron en el ensayo clínico de 2000. En concreto, miden el porcentaje de OMA recurrente, de derivaciones a atención especializada y de pacientes sometidos a intervención quirúrgica ORL. Estas variables de resultado no formaban parte de los objetivos del ensayo clínico publicado en 2000. La conclusión final es tajante: "La OMA recurrente ocurre más a menudo en los niños que fueron tratados con amoxicilina. Este es otro argumento para para realizar un uso juicioso de los antibióticos en niños con OMA".

Es posible que la OMA recurrente sea más frecuente en niños pequeños que han recibido antibiótico... pero esta conclusión no debería extraerse de los resultados de este estudio. Por las siguientes razones, entre otras:

1.- El ensayo clínico inicial se realizó para un objetivo diferente (porcentaje de pacientes con síntomas al 4º día de iniciado el tratamiento). Los pacientes analizados después forman un subgrupo de niños en los que se miden otras variables no planteadas en el estudio inicial de 2000. Las conclusiones de análisis de subgrupos, o de otras variables no planteadas en el diseño inicial, deben interpretarse siempre con precaución y como generadoras de hipótesis de nuevos estudios diseñados expresamente para confirmarla o descartarla. Los resultados del estudio de 2009 parecen más bien la consecuencia de lo que en metodología se conoce como "ir de pesca": efectuar múltiples miradas a los datos hasta que estos aporten alguna asociación que sea estadísticamente significativa. El riesgo estadístico de estos análisis post hoc es que pueden dar lugar a asociaciones espurias (ver "nota metodológica" de este artículo de la revista "Nefrología Basada en la Evidencia").

2.- El estudio de seguimiento efectuado tres años después se realizó en sólo 168 pacientes (de los 240 iniciales) que respondieron a una encuesta. Un 70%. La disminución del tamaño muestral hace recomendable recalcular los resultados realizando el llamado "análisis del peor de los casos", que consiste en asumir que todos los pacientes perdidos del grupo amoxicilina no padecieron OMA recurrente y que todos los pacientes perdidos del grupo placebo sí la presentaron. ¿Qué hubiera ocurrido? Que los resultados serían radicalmente diferentes: la OMA recurrente sería más frecuente entre los sujetos que recibieron placebo: 56,9% frente a 40%; riesgo relativo 1,4 (intervalo de confianza del 95%: 1,1 a 1,9, datos recalculados a partir de los resultados de los estudios originales). En otras palabras, los pacientes del grupo placebo, hipotéticamente, tendrían un riesgo 1,4 veces superior de presentar OMA recurrente.

Además de las limitaciones de tipo metodológico, los autores no refieren qué tratamientos recibieron los nños de ambos grupos durante las sucesivas OMA que padecieron durante tres años. Al fin y al cabo, la intervención de estudio consistió en sólo 10 días de tratamiento antibiótico... ¿una sola tanda de 10 días de tratamiento puede por sí sola ser un factor de riesgo para padecer OMA recurrente?

Cuidado con los análisis de subgrupos, con el análisis de variables que no formaban parte del protocolo inicial de un estudio y con el problema de las comparaciones múltiples: éstas pueden dar asociaciones estadísticamente significativas por mero azar.

¿Qué hacemos con la otitis media aguda en niños menores de dos años mientras tanto? Recientemente se actualizó la revisión sistemática sobre tratamiento con antibióticos de la OMA en niños de la Colaboración Cochrane. Esta revisión, actualizada en noviembre de 2008, informa de que los antibióticos parecen más útiles (respecto a edades más avanzadas) en niños menores de dos años con OMA bilateral, y en niños con OMA y otorrea. Quizá sea más prudente tomar los resultados de este estudio como punto de referencia a la hora de tomar una decisión sobre si se ha de prescribir un antibiótico a un niño pequeño con OMA.

Y, mientras tanto, ¿el tratamiento antibiótico de la OMA en niños pequeños predispone a padecer OMA recurrente? No lo sabemos pero es una buena hipótesis de trabajo que requiere el diseño específico de un estudio que pueda arrojar luz sobre este problema.

El sesgo de publicación

Se entiende por sesgo de publicación la tendencia por parte de las revistas a publicar estudios con resultados positivos y a rechazar los no significativos.

Es éste un sesgo bien conocido pero que es fácil que pase desapercibido. A la hora de enfrentarse a la lectura crítica de una revisión sistemática de ensayos clínicos, se ha de tener en cuenta si sus autores hicieron todos los esfuerzos posibles en minimizar la posible presencia de este sesgo, mediante estrategias que permitan la recuperación de estudios no publicados (mediante contacto con expertos, con la industria farmacéutica, búsqueda en literatura gris). Aun con todo, la posibilidad de dicho sesgo está ahí. El origen puede estar en la propia revista (tendencia de su equipo editorial a publicar estudios con resultados positivos), en los propios autores del artículo ("si la p no sale significativa el estudio no interesa". Creencia tan errónea como frecuente), en la posible fuente de financiación (que puede facilitar la publicación de estudios favorables a determinados productos y "silenciar" otros que no han dado los resultados deseados) o en el "prestigio" de la institución que lo promueve (mayor facilidad para que un estudio se publique si está elaborado en un centro sanitario bien considerado, independientemente de los resultados del mismo). El sesgo de publicación puede verse agravado, en el caso de las revisiones sistemáticas, si éstas se centran en recuperar estudios escritos únicamente en inglés, fenómeno muy frecuente y extendido en muchas revistas especialmente anglosajonas ("lo que no está en inglés no existe"). Algunos autores cuyo idioma no es el inglés suelen intentar publicar sus estudios con resultados positivos en revistas en inglés, ya que éstas poseen mayor impacto internacional y los estudios con resultados negativos tienden a publicarse en revistas en otros idiomas diferentes al inglés.

La Colaboración Cochrane acaba de publicar una revisión sistemática analizando este hecho: "Publication bias in clinical trials due to statistical significance or direction of trial results". Los ensayos clínicos con resultados positivos tuvieron una mayor probabilidad de ser publicados que los ensayos clínicos con resultados no significativos o nulos (OR: 3,90; IC 95%: 2,68 a 5,68).

Esta es la situación, ya conocida por otra parte. Nosotros, como lectores de revisiones sistemáticas, hemos de estar atentos a la potencial presencia de esta fuente de sesgo, y considerar si los autores realizaron todos los esfuerzos posibles para minimizarlo.