Acabemos de una vez por todas con el sesgo de publicación

¿Se publican todos los ensayos clínicos que se llevan a cabo? Es evidente que no es así. Todos lo sabemos. La consecuencia más grave de esta situación es el llamado sesgo de publicación, mediante el cual se tienden a publicar principalmente aquellos estudios con resultados positivos a favor de la intervención "preferida" por parte del promotor de la investigación, generalmente la industria farmacéutica.

Uno de los casos más escandalosos y que todos tenemos bien reciente en nuestra memoria es el de los inhibidores de la neuraminidasa para el tratamiento de la gripe. A los que seguimos de cerca la "panicodemia" de 2009 ya nos llamó la atención en su día el exceso de alarma por una parte, y por otra el empeño mundial de prestigiosas agencias sanitarias en prescribir a discreción estos fármacos. Este mismo año 2014 se publicó una revisión sistemática con metaanálisis, incluyendo estudios no publicados en su día, que dejaba en evidencia la escasísima utilidad de estos fármacos. por el camino, millones de euros malgastados y decemas de miles de personas tratadas innecesariamente y expuestas a potenciales efectos adversos de estos medicamentos.

Existe una campaña mundial, "All Trials Registered | All Results Reported", cuyo objetivo es terminar de una vez por todas con esta situación. Tenemos datos sobre los inhibidores de la neuraminidasa. ¿Cuantos fármacos de escasa-nula eficacia y con potenciales efectos adversos estamos prescribiendo a diario como consecuencia del ocultamiento de ensayos clínicos poco o nada favorables a ellos? No lo sabemos. Así que bienvenida sea esta iniciativa, que no es nueva pero que sí merece hoy más que nunca el apoyo de todos con nuestra firma. Podéis adheriros a la campaña desde su página web con vuestro nombre y apellidos.

En la web de la iniciativa podeis consultar la declaración de la iniciativa:

"Ha llegado el momento de que todos los ensayos clínicos sean publicados. Los pacientes, investigadores, farmacéuticos, doctores y entidades reguladoras de todo el mundo se verán beneficiados con la publicación de resultados de los ensayos clínicos. Estés dónde estés, por favor, firma la petición. 

Existen miles de ensayos clínicos cuyos resultados aún no se conocen, muchos de los cuáles ni siquiera han sido registrados. 

La información sobre qué se ha hecho y qué se ha encontrado en estos ensayos podría perderse para siempre para los médicos e investigadores, lo que conllevará decisiones equivocadas sobre tratamientos, la pérdida de oportunidades para mejorar la medicina actual, y la repetición de ensayos de forma innecesaria. 

Todos los ensayos pasados y presentes deben registrarse, dando a conocer de forma completa los métodos llevados a cabo así como los resultados obtenidos. Hacemos un llamamiento a todos los gobiernos, entidades reguladoras y grupos de investigación para que tomen medidas que permitan alcanzar este objetivo".

De los médicos "de trinchera", de los ciudadanos de a pie, depende en gran parte modificar la actual situación. No dejéis de ver este vídeo.

Neo-Dividencias. Sobre palivizumab y guías de práctica clínica de bronquiolitis aguda en España (1)

La bronquiolitis aguda (BA) está aquí. Fiel a su cita epidémica a finales de otoño y en invierno. Y con la caída de las hojas regresa el esfuerzo del laboratorio fabricante de palivizumab por apoyar la prescripción de este anticuerpo monoclonal. Este año con una novedad: vienen con una guía de práctica clínica (GPC) de BA bajo el brazo. 

Pues bien, analicemos este hecho, puesto que nuestro blog se denomina como Pediatría basada en pruebas.  Recordemos que en el año 2010 se publicaron en España dos GPC sobre BA, ambas en la web de GuiaSalud. De ello hemos dado una especial información en este blog y ambas vieron la luz en Anales de Pediatría como artículos.

- La que apareció en primer lugar fue la GPC de BA liderada desde el Hospital de Torrevieja (Alicante), asociada al proyecto de investigación multicéntrico aBREVIADo y avalada por la Asociación Española de Pediatría y 9 sociedades de especialidades pediátricas de la AEP.
En sendos artículos podemos revisar la metodología y recomendaciones, así como los distintos artículos como base para la toma de decisiones en cada apartado: epidemiología, diagnóstico, tratamiento, prevención y pronóstico.
Esta GPC ha tenido amplia difusión, no sólo en Anales de Pediatría, sino también en Revista de Pediatría de Atención Primaria y Pediatría Integral. Y el estudio aBREVIADo ha recibido en este periodo los premios a la mejor comunicación científica en la Reunión de Primavera de la SCCALP 2010, en el XXVI Congreso de la Sociedad Valenciana de Pediatría 2010 y Premio a la mejor comunicación (1er Premio Antonio Galdó) en el 61 Congreso Nacional de Pediatría 2012.

- Posteriormente, la GPC de BA liderada desde el Hospital San Juan de Dios (Barcelona), mediante el convenio suscrito por el Instituto de Salud Carlos III, organismo autónomo del Ministerio de Ciencia e Innovación y la Agència d’Avaluació de Tecnologia i Recerca Mèdiques de Cataluña, y que en las publicaciones de Anales de Pediatría también podemos revisar la metodología y las recomendaciones.

Creo que basta revisar la metodología de ambas para darse cuenta de que la intensidad del trabajo de revisión sistemática de ambas, así como la metodología utilizada para clasificar los niveles de evidencia y los grados de recomendación no es la misma. Ambas válidas, pero diferentes. Y, desde luego, no hay motivo para que el laboratorio sólo difunda la segunda y no la primera. A no ser que realicen un sesgo de información porque les interese más el resultado dado a su producto en esta segunda.

Sigamos con nuestro análisis basado en pruebas respecto al palivizumab como tratamiento preventivo de la BA y los resultados obtenidos en cada GPC.

- En la GPC de BA asociada al proyecto aBREVIADo (y que conozco bien, pues tuve la oportunidad de liderarla con el Dr Carlos Ochoa) se realizaron las siguientes preguntas sobre el palivizumab al panel de expertos de la Conferencia de Consenso:
1) ¿Es eficaz el palivizumab como tratamiento preventivo para disminuir la frecuencia y gravedad de la BA por VRS en población de riesgo?. Palivizumab es eficaz como tratamiento preventivo del ingreso por BA por VRS en población de riesgo. Los beneficios de palivizumab (reducción de ingresos) parecen merecer la pena frente a los perjuicios (no diferencias significativas en los efectos adversos), pero no sabemos si frente a los costes (no se aborda en los ECA) (grado de recomendación A/B). Este tema de los costes lo abordaremos en una próxima entrada del blog.
2) ¿Es efectivo (en estudios observacionales) el palivizumab como tratamiento preventivo para disminuir la frecuencia y gravedad? La efectividad de palivizumab en estudios observacionales parece similar a la eficacia observada en los ensayos clínicos originales, considerando que si es efectivo respecto a la hospitalización (aunque con una gran heterogeneidad entre países), pero no respecto a la frecuencia y gravedad (ingresos en UCI, necesidad de ventilación mecánica y mortalidad) de la BA (grado de recomendación B/C).
3) Resulta significativo que, de las 61 preguntas al Panel de Expertos en la Conferencia de Consenso, fue posible el consenso sobre el nivel de evidencia y grado de recomendación en todas, salvo en las tres preguntas relacionadas con la eficiencia del palivizumab en la prevención de BA.

- En la GPC de BA del SNS que divulga el laboratorio se realizaron las siguientes recomendaciones sobre el palivizumab al panel de expertos de la Conferencia de Consenso:
1) El palivizumab reduce las hospitalizaciones por VRS en pacientes de riesgo. No ha demostrado reducir la incidencia de la enfermedad; ni la duración de la hospitalización, de la oxigenoterapia o de la ventilación mecánica; tampoco la mortalidad (grado de recomendación A).
2) El palivuzumab reduce la tasa de hospitalización por VRS, no evita la infección en todos los casos, y no previene del resto de infecciones virales relacionadas con la BA, por lo que es importante enfatizar en las medidas higiénicas (grado de recomendación A).
3) En esta GPC no se evalúa el tema de costes del palivizumab en las recomendaciones ni como futuras líneas de investigación futura.

Sin lugar a dudas, el laboratorio Abbot conoce la existencia de ambas GPC y sólo divulga una de ellas entre el colectivo de pediatras. Creo que es honor informar de que existen dos, ambas de alta calidad y con resultados diferentes respecto al palivizumab.
Y creo que es oportuno aquí recordar que no es tan importante llegar a conseguir la letra “A” en el grado de recomendación, sino saber cómo se ha llegado a conseguir esta letra y la interpretación de la misma.

Sólo queremos informar, por si a alguien no le ha quedado claro, que este tema del palivizumab no está cerrado ni es como ellos nos lo quieren hacer interpretar. Y que para practicar la evidence based-medicine hay que limitar al máximo la evidence biased-medicine, con tres principios básicos: 1) poner todas las pruebas sobre la mesa, sin sesgo de publicación; 2) evitar los mensajes que sólo sirven para medicalizar la sociedad; y 3) evitar la medicina basada en el marketing.

Abajo os dejamos las recomendaciones de la GPC no divulgada, pero igualmente válida. Y otro día más… 

 

Conferencia consenso Bronquiolitis aguda(i) metodologia y recomendaciones from Javier González de Dios

La importancia de los resultados "negativos" en los ensayos clínicos

El sesgo de publicación puede aparecer cuando los resultados de un estudio no son estadísticamente significativos y, por consiguiente, dicho estudio no se publica. Puede ser decisión de los autores (falsa creencia de que los estudios con resultados no significativos carecen de interés), del editor de la publicación (por razones similares) o bien, en el caso de los ensayos clínicos (EC) financiados por la industria, cuando los resultados no favorecen al fármaco que se quiere promocionar.

Los EC con resultados negativos (o no significativos, o incluso con resultados contrarios a la intervención "preferida") ofrecen una información de suma importancia. Se acaba de publicar en Journal of Pediatrics un EC de no-inferioridad de montelukast frente a corticoides orales cuyo objetivo era determinar si, en niños con una crisis aguda de asma atendidos en un servicio de urgencias y que precisaron corticoides sistémicos para su adecuado control, el porcentaje de fallos terapéuticos en los ocho días posteriores al alta no era significativamente superior en los pacientes que recibieron montelukast durante cinco días (en comparación con prednisolona oral durante el mismo tiempo). El estudio fue financiado por el laboratorio fabricante de montelukast. La referencia es:

Schuh S, Willan AR, Stephens D, Dick PT, Coates A. Can montelukast shorten prednisolone therapy in children with mild to moderate acute asthma? A randomized controlled trial. J Pediatr. 2009;155(6):795-800.

El EC es de buena calidad, controlado con placebo, doble ciego y con ocultamiento adecuado de la secuencia de aleatorización. En los ocho días posteriores al alta, 5 de 63 (7,9%) niños tratados con corticoides sitémicos experimentaron fallo de tratamiento en comparación con 15 de 67 (22,4%) en el grupo que recibió montelukast. La diferencia de riesgos fue por tanto de 14,5% con un intervalo de confianza del 95% entre 2,4% y 26,5%. Resultados estadísticamente significativos y clínicamente importantes.

Montelukast fue el protagonista de otro EC también financiado por su fabricante. El objetivo de este EC era saber si el fármaco podía ser eficaz para prevenir episodios de sibilancias recurrentes en niños que habían padecido un episodio de bronquiolitis. La referencia es:

Bisgaard H, Flores-Nunez A, Goh A, Azimi P, Halkas A, Malice MP, et al. Study of montelukast for the treatment of respiratory symptoms of post-respiratory syncytial virus bronchiolitis in children. Am J Respir Crit Care Med. 2008; 178: 854-60.

Fue objeto de una valoración crítica en la revista "Evidencias en Pediatría". La conclusión fue que montelukast no mejora los síntomas respiratorios postbronquiolitis por VRS.

Estos datos son sumamente importantes. Valga como ejemplo que el estudio de Bisgaard y cols. se publicó después de que un estudio piloto, de los mismos autores y publicado en 2003, mostró indicios de que el montelukast podía ser eficaz para la prevención de los episodios de sibilancias recurrentes postbronquiolitis. Entre la publicación del estudio piloto y el EC definitivo transcurrieron cinco años, en los que la venta del fármaco se triplicó, según constataron los colegas de "Hemos Leido".

La obligatoriedad del registro público de todos los EC ha sido, sin duda, un avance para que estudios con resultados negativos o desfavorables para los fabricantes hayan podido publicarse. Como contrapartida, es posible que algunos laboratorios no inicien (o suspendan) ensayos clínicos de sus fármacos para indicaciones nuevas. Tenemos el ejemplo bien reciente de los inhibidores de la neuraminidasa y la gripe pandémica.

Lactancia materna y chupete: ¿"Reconciliación"?

Durante años se ha sostenido que el chupete interfiere con la lactancia materna, disminuyendo la duración o exclusividad de la misma.

Un buen amigo de Zaragoza me ha enviado dos revisiones sistemáticas recientemente publicadas. Ambas difieren en sus conclusiones.

Esta revisión sostiene que el chupete interfiere con la lactancia materna:

Karabulut E, Yalçin SS, Ozdemir-Geyik P, Karaağaoğlu E. Effect of pacifier use on exclusive and any breastfeeding: a meta-analysis. Turk J Pediatr. 2009;51(1):35-43.


...mientras que esta otra sostiene que no:

O'Connor NR, Tanabe KO, Siadaty MS, Hauck FR. Pacifiers and breastfeeding: a systematic review. Arch Pediatr Adolesc Med. 2009;163(4):378-82.

¿Qué hacer ante situaciones como la descrita? Ir directamente a la sección de material y métodos, ya que es aquí donde pueden ponerse de manifiesto las fortalezas y debilidades metodológicas de ambos estudios.

Karabulut y cols. realizaron una búsqueda bibliográfica en sólo una base de datos (MEDLINE), restringiendo la búsqueda sólo a artículos escritos en inglés. Este hecho, lamentablemente demasiado extendido en el diseño de muchas revisiones sistemáticas, es fuente de sesgo, como en este blog ya ha sido explicado con anterioridad. Los artículos que encuentran resultados positivos tienen mayor probabilidad de ser publicados en revistas anglosajonas.

O'Connor y cols, por el contrario, realizan su búsqueda en múltiples bases de datos. Lo hacen además sin resticción alguna de idioma. Ello les permite recuperar estudios publicados en otros idiomas y estudios con resultados negativos. Sus conclusiones difieren, manteniendo sus autores que las pruebas actualmente disponibles no apoyan una relación adversa de los chupetes sobre la duración o exclusividad de la lactancia materna.

Quizá sea el momento de "despenalizar" el uso del chupete, a la vista de las pruebas actualmente disponibles y de la fortaleza de las mismas. Más aún cuando se conoce desde hace tiempo que el uso de chupete al dormir reduce el riesgo de síndrome de muerte súbita del lactante.

Sesgo de publicación y medidas a tomar por las revistas para minimizarlo

Del sesgo de publicación ya se habló en una entrada previa de este blog. En el boletín "Impacto", del Sistema Nacional de Salud español, se habla de este frecuente sesgo desde la perspectiva de las revistas biomédicas.

¿Cómo afectaría a los editores y revisores de las revistas? "Este sesgo conduciría a que los revisores y editores tengan una mayor propensión a rechazar manuscritos con resultados negativos y a priorizar aquellos con resultados positivos ya que asocian ‘resultado positivo’ con ‘novedad, impacto o noticia relevante’".

En el mismo boletín Impacto podemos leer que "La revista Archives of Internal Medicine ha iniciado una nueva política editorial con la introducción de cambios en el proceso de revisión por pares de los manuscritos que son remitidos a la revista con el fin de reducir este sesgo".

"La revista Archives, reconociendo que el sesgo de publicación puede ser resultado de un cierto entusiasmo de los revisores por los resultados positivos, ha decidido modificar el sistema de revisión por pares de los manuscritos que son enviados a la revista. La propuesta consiste en un proceso de revisión en dos etapas. En la primera etapa, los revisores solamente tendrían acceso a una versión modificada del resumen sin los resultados, la introducción donde se describe la naturaleza de la pregunta de investigación y la sección completa de los “Métodos” que les permita evaluar la calidad de la investigación. A partir de esta información, en ausencia de los resultados, los revisores deberán decidir acerca de la conveniencia o no de aceptar la publicación del estudio. Solamente en una segunda etapa, para aquellos estudios que se consideraron relevantes y de calidad, tendrían acceso a todo el artículo, incluyendo la sección de “Resultados”, para realizar una evaluación final del manuscrito. Un estudio piloto mostró que este sistema produjo cambios frecuentes en las decisiones de los revisores externos. Concretamente, un mayor porcentaje de estudios con resultados negativos eran considerados para una segunda evaluación más detallada cuando primeramente se evaluaba sólo la calidad de los métodos. Este sistema garantizará eventualmente una valoración más equitativa de los estudios que hayan sido bien diseñados y realizados, con independencia de cuáles hayan sido sus resultados.

La revista también exploró el rol del comité editorial que tiene la responsabilidad de filtrar inicialmente todos los artículos que recibe la revista, rechazando hasta el 70% en función de su interés potencial para los lectores, y de tomar la decisión final a partir de los comentarios de los revisores externos. El estudio piloto mostró que a este nivel las decisiones editoriales son más consistentes y están menos influidas por los resultados. No obstante, se acordó aplicar también el proceso de revisión en dos etapas a este nivel del proceso editorial".

El sesgo de publicación existe, y buena prueba de ello es la revisión que la Colaboración Cochrane realizó sobre este tema. Recordemos que sus autores concluyeron que "los ensayos clínicos con resultados positivos tuvieron una mayor probabilidad de ser publicados que los ensayos clínicos con resultados no significativos o nulos (OR: 3,90; IC 95%: 2,68 a 5,68)".

Esperemos que la iniciativa de "Archives of Internal Medicine" prospere y sea adoptada por otras revistas biomédicas. Las conclusiones de los estudios metodológicamente válidos con resultados no significativos son tan (o más) importantes que los que encuentran asociaciones estadísticamente significativas.