¿Es útil el palivizumab...?

Hace 18 años que la FDA aprobó el palivizumab como anticuerpo monoclonal para disminuir la gravedad de las infecciones respiratorias inferiores originadas por el virus respiratorio sincial (VRS). Después de este tiempo aún surge la pregunta con la que titulamos este post. 

Recientemente, y conocedoras de mi interés desde el inicio de su comercialización en este tema, amigos del Texas Children´s Hospital me hicieron llegar este artículo de controversias en la revista Perspectiva Pediátrica Latinoamericana (pág 85-94), y en el que aprecio que un colega colombiano concluye algo que venimos defendiendo casi un par de décadas: "El uso de inmunización pasiva con palivizumab debe verse a lo sumo como una medida temporal e ineficiente. Debe enfocarse su uso en aquellos pacientes con el mayor riesgo y el potencial mayor beneficio y durante el mínimo tiempo necesario y en circunstancias apropiadas (circulación del virus, dosis suficientes). Para racionalizar la utilización de palivizumab sería necesario reducir drásticamente sus costos de adquisición y administración y realizar investigación independiente (experimentos aleatorios controlados, no series de casos ni estudios de antes y después), con tamaño de muestra adecuado y seguimiento suficiente para delimitar claramente su efecto en variables críticas (severidad: no hay evidencia de que disminuya necesidad de ventilación mecánica, ni parece afectar mortalidad) e importantes (¿tiene algún efecto en el riesgo de asma no atópica?)." 

Un texto con conclusiones muy aproximadas a las que venimos haciendo desde hace un tiempo desde este blog, en lo que llamamos "los lunes al mab": quien esté interesado puede revisar estos enlaces previos (1, 2, 3, 4 y 5). 

Y, hace justo un mes, la revista Pediatrics publica "Updated guidance for palivizumab prophylaxis among infants and young children at increased risk of hospitalization for respiratory syncytial virus infection", la cuarta actualización de la American Academy of Pediatrics -AAP- (y que viene a sustituir las anteriores recomendaciones del 2012). De imprescindible lectura, destaco las recomendaciones finales de "esta droga de limitados beneficios en la hospitalización por VRS, sin efectos sobre la mortalidad y con mínimos efectos sobre las sibilancias posteriores". 

- Recomendado en el primer año de vida en prematuros < 29 semanas de gestación  (pero algunos expertos incluso no justifican el uso en estos grandes prematuros sin otros riesgos). No está recomendada en el resto de prematuros sanos. 

- Recomendado en el primer año de vida en prematuros < 32 semanas de gestación con displasia broncopulmonar,  

- Recomendado sólo en algunas cardiopatías hemodinámicamente significativas en el primer año de vida. Los más beneficiados son las cardiopatías acianógenas con medicación para control de la insuficiencia cardíaca congestiva y que requerirán cirugía, así como los que presentan hipertensión pulmonar moderada-grave. Las cardiopatías cianógenas sólo si lo considera objetivamente el cardiólogo. En el resto de cardiopatías (la mayoría) no está indicado, incluyendo los que se les ha corregido quirúrgicamente el defecto cardíaco y no precisan medicación. 

- No está recomendado en el segundo año de vida, salvo los pacientes con displasia broncopulmonar que siguen precisando mediación en este periodo de tiempo. 

- Se podría considerar en el primer año de vida (basado en opinión de expertos, pero sin pruebas sólidas que lo avalen) en el caso de pacientes con anomalías anatómicas pulmonares o enfermedad neuromuscular que impiden el correcto aclaramiento de secreciones de vías respiratorias superiores. 

- Se podría considerar en los dos primeros años de vida (basado en opinión de expertos, pero sin pruebas sólidas que lo avalen) en el caso de pacientes con profunda alteración de la inmunidad. 

- No está recomendado en pacientes con síndrome de Down y fibrosis quística sin ninguna de las enfermedades previas. 

- El tratamiento mensual con palivizumab se debe discontinuar en el caso de que el lactante precise ingreso por VRS. 

- Y ningún comentario sobre la profilaxis en pretérminos tardíos, porque no se considera necesario.

Si bien, sobre este último punto, cabe comentar otro documento reciente del CAMHDA (Consell Assessor de la Medicació Hospitalària de Dispensació Ambulatoria) en Cataluña y que viene a decir, fundamentado en distintos estudios (entre ellos nuestra Conferencia de Consenso y proyecto aBREVIADo, lo que es un honor), que en prematuros entre 32-34 semanas de gestación y menos de 6 meses de edad al inicio de la estación de riesgo del VRS, el palivizumab no debe utilizarse (y se debería considerar sólo como uso excepcional). Algunos a este hecho ya le hemos llamado "el milagro de Esplugues de Llobregat" del que me siento muy orgulloso de haber tenido una pequeña parte de participación, aunque indirecta. 

Así que a la pregunta de si es útil es palivizumab... la respuesta siempre será: "depende de sus indicaciones". Y sus indicaciones, por fin (y 18 años después), la AAP considera que son muy pocas, casi excepcionales en porcentaje sobre el total de recién nacidos. 

Está claro (y los artículos sin conflictos de interés lo demuestran repetidamente) que el palivizumab es poco bueno, nada barato y resulta muy poco bonito la cantidad de dinero que se ha malgastado en estos 18 años de su comercialización. Enhorabuena a la AAP y al CAMHDA por estas sensatas decisiones y espero que sean difundidas y aplicadas, y que la administración tome partida. No podemos devolver el pasado (aunque sí hay responsables de lo ocurrido), pero sí podemos fabricar el futuro.

Guía para la evaluación económica de tecnologías sanitarias (II): recomendaciones

Tras conocer la metodología de elaboración de esta propuesta de guía para la evaluación de tecnologías sanitarias, pasamos a desgranar las 17 recomendaciones que se consideran como prioritarias: 

1) Alcance y objetivos de un análisis económico: establecer claramente el objetivo y la pregunta de investigación a la que trata de responder el estudio de evaluación económica. 

2) Perspectiva: se recomienda la adopción del punto de vista social (si se realiza también la perspectiva del financiador conviene que se presente de forma diferenciada). 

3) Opciones a comparar: comparar la tecnología analizada como mínimo con la practica clínica habitual. 

4) Tipos de evaluación: las cuatro modalidades de análisis (análisis de minimización de costes, análisis de coste-efectividad, análisis de coste-utilidad y análisis de coste-beneficio) son técnicas aceptables, pero se debe justificar claramente el tipo de evaluación elegido en relación con la cuestión planteada. 

5) Datos de eficacia/efectividad:  se recomienda que se acepten, en principio, tanto las fuentes de eficacia (condiciones ideales) como las de efectividad (condiciones reales) y ,en caso de ser posible que se utilicen ambas, puesto que la información que aportan es complementaria. 

6) Medida y evaluación de resultados: en el análisis de coste-efectividad se recomienda que los resultados estén vinculados al objetivo primario (primary endpoint) del estudio; en el análisis de coste-utilidad la medida de resultados a emplear es el año de vida ajustado por calidad; en el análisis de coste-beneficio se recomienda emplear la disposición a pagar. 

7) Utilización de recursos y costes: se recomienda separar las unidades físicas de los recursos empleados (cantidades), de sus precios o costes unitarios. 

8) Horizonte temporal de los costes y beneficios: se recomienda que el horizonte temporal empleado sea aquel que permita de manera más adecuada captar todos los efectos diferenciales de los tratamientos sobre la salud y los recursos (puede suponer, en algunos casos, toda la vida del paciente si es necesario). 

9) Modelización:    se recomienda aplicar técnicas de modelaje en situaciones diferentes y se recomienda justificar la elección del modelo y los parámetros clave. 

10) Descuentos para costes y beneficios: se recomienda la adopción de una tasa de descuento anual del 3% para los resultados básicos, y la utilización del 0% y el 5% en el análisis de sensibilidad para permitir la comparación con otros estudios. 

11) Variabilidad e incertidumbre: se recomienda realizar un análisis de sensibilidad para tratar la incertidumbre.

12) Equidad: el criterio subyacente de equidad en los análisis de evaluación económica es el de igualdad de valoración en los resultados. 

13) Transferibilidad de resultados: la transparencia en el informe es imprescindible para poder juzgar la validez del análisis, y puede ayudar a generalizar o transferir los diferentes elementos de una evaluación económica a otro contexto distinto del original en que fueron desarrollados. 

14) Presentación de resultados: se recomienda presentar los resultados mediante un análisis incremental, comparando las alternativas relevantes y separando las perspectivas del análisis, en caso de haber utilizado la perspectiva social y la del financiador.

15) Limitaciones del estudio: presentar de manera crítica las principales limitaciones o puntos débiles del estudio. 

16) Conclusiones: deben responden a la pregunta de investigación, y se deben desprender de los resultados obtenidos. 

17) Conflictos de intereses: describir claramente quién encarga el estudio y la fuente de financiación, así como informar exhaustivamente sobre la posible existencia de conflictos de intereses. 

Diecisiete pasos esenciales, útiles como lista guía de comprobación cuando tengamos que enfrentarnos a los (tan necesarios) estudios de evaluación económica. 

Guía para la evaluación económica de tecnologías sanitarias (i): metodología

En el blog hemos tenido la oportunidad de hacer hincapié sobre la importancia de implementar los estudios de evaluación económica en la investigación y en la práctica clínica. Incluso le dedicamos una entrada especial con este cariñoso título: "Todo lo que conviene saber sobre estudios de EVALUACIÓN ECONÓMICA... y no se atrevía a preguntar". 

La evaluación económica de tecnologías sanitarias se ha convertido en los últimos años en una herramienta de primer orden para los gestores sanitarios en sus estrategias de asignación de recursos sanitarios y de adopción de nuevas tecnologías. Es por ello que conviene recordar un Artículo especial publicado en Gaceta Sanitaria hace 3 años, bajo el título de "Propuesta de guía para la evaluación económica aplicada a las tecnologías sanitarias". 

Por tecnología sanitaria se entiende cualquier método utilizado para promocionar la salud, prevenir, diagnosticar y tratar enfermedades, o mejorar la rehabilitación o los cuidados sanitarios a largo plazo. En este contexto, el término «tecnología» no se refiere únicamente a nuevos medicamentos o a dispositivos sanitarios sofisticados, sino que incluye además intervenciones de salud pública, organización de la atención sanitaria, programas de cribado y servicios sanitarios o medidas que tengan un posible impacto sobre la salud de las poblaciones o de grupos concretos de personas. 

En el método de elaboración de la guía citada se partió de un estudio previo realizado en España en el año 1993 y de un análisis profundo de la literatura y de las guías oficiales de evaluación económica de tecnologías sanitarias de Alemania, Australia, Canadá, España, Estados Unidos, Francia, Holanda, Hungría, Inglaterra y Gales, Irlanda, Italia, Noruega, Polonia, Suecia y Suiza. El estudio estuvo realizado por 7 expertos españoles en el tema, si bien también en fase de borrador la guía se difundió para recabar la opinión de distintos agentes del sistema que enriquecieran la guía. 

Es así, que la metodología de la guía cumple tres condiciones fundamentales para su rigor, importancia y aplicabilidad: 

- Transparencia del proceso, tanto en el planteamiento, como objetivos, destinatarios y agentes interesados. 

- Legitimidad, en un doble sentido: legitimidad desde las instancias donde se encarga su elaboración y legitimidad de los expertos implicados en su elaboración. 

-´Apoyo institucional explícito de las autoridades sanitarias. 

Las recomendaciones aparecen bajo 17 encabezamientos o dominios, y bajo cada recomendación hay además un comentario, en el cual se justifican y discuten las propuestas en relación con otras opciones posibles. Mañana resumiremos estas recomendaciones.

El interés es patente y actual, pues en estos momentos estamos aplicando esta guía de evaluación económica a cada una de las 14 preguntas clínicas estructuradas planteadas en la Guía de Práctica Clínica de Encefalopatía hipóxico-isquémica perinatal y que se encuentra en la fase final de redacción, despúes de un año y medio de arduo trabajo. La implementación de esta metodología en su formato GRADE marcará un antes y un después, no por necesario (que es reconocido), sino por poco habitual (el que se implemente en cada apartado). 

Neo-Dividencias. Sobre palivizumab y estudios de evaluación económica (y 3)

Sólo dos ensayos clínicos en el uso del palivizumab para la prevención del ingreso por bronquiolitis y más de 30 estudios de evaluación económica al respecto son unas cifra que, al menos, merecen una pausada reflexión. En las dos semanas previas hemos adelantado algo el tema (1 y 2), con aspectos generales; pero es en esta entrada de hoy cuando concretamos. 

Hay veces que la ciencia y la medicina dan vueltas para llegar al mismo sitio. Lo peor es que, a veces, pasan demasiados años para tomar una decisión. Y ese tiempo perdido no es recuperable...

En 1998 se publica en Pediatrics el Impact Study, ensayo clínico en prematuros. Unos meses después, Joffé y cols publican, también en Pediatrícs, el primer estudio de evaluación económica sobre palivizumab que plantea, con gran calidad, un análisis coste-efectividad en 8 subgrupos de pacientes (según edad gestacional, necesidad de oxigenoterapia  y mes de alta del prematuro en la UCI Neonatal). Gran estudio con una conclusión potente: sólo en 1 de los 8 subgrupos la relación coste-efectividad es correcta en relación con costes por hospitalización VRS evitada y por año de vida salvados: < 32 semanas que precisaran > 28 días de oxigenoterapia y dados de alta entre septiembre y noviembre. 

La editorial anexa a este trabajo, de Moller FW, concluye que "an ounce of prevention” does not result in “a pound of cure” based on currently available information. 

Han pasado 12 años desde entonces y decenas de estudios de evaluación económica sobre el mismo tema, ya analizados la semana previa, y llegamos al estudios de Hampp y cols, publicado en 2011 en Arch Pediatr Adolesc Med. En este estudio se realiza un análisis coste-efecividad del palivizumab en varias combinaciones de las siguientes indicaciones del producto: enfermedad pulmonar crónica, cardiopatía congénita o prematuridad (≤32 semanas gestación), así como en niños sin ninguna de estas indicaciones. La conclusión no deja lugar a dudas: "The cost of immunoprophylaxis with palivizumab far exceeded the economic benefit of preventing hospitalizations, even in infants at highest risk for RSV infection". La calidad de este estudio viene avalada por autores de la propia FDA (Food and Drug Administration de EE.UU.). 

En el camino, ya comentamos la enorme variabilidad de resultados en decenas de estudios de evaluación económica y que, como vimos la semana pasada, atribuimos a: 1) diferente calidad de los estudio farmacoeconómicos; 2) variaciones en la reducción absoluta del riesgo de hospitalización; 3) las diferentes asunciones del modelo; y 4) el sesgo del financiador. 

Un camino con anécdotas. En el año 2006 se publicaron simultáneamente dos estudios de evaluación económica sobre este tema, uno en Anales de Pediatría y otro en Arch Pediatr Adolesc Med, con resultados tan dispares, que tres autores escribimos la carta al director que ahora os adjunto. Y os la adjunto por si queréis profundizar en el tema, pues esta carta nunca nos la publicaron y no pudo ver la luz y establecer una polémica sana, educada y científica. 

Porque la ciencia necesita polémicas sanas, educadas y científicas, polémicas con rigor y ética. Porque, sino, como está ocurriendo en este tema, nadaremos para morir en la costa. Y, finalmente, podríais preguntar: "Pero el palivizumab, ¿es bueno o malo?". Y la contestación es evidente: "Pues, como todo en la vida, depende de las indicaciones para lo que se use". Porque cada indicación incorrecta tiene que ver con el "coste-oportunidad" que perdemos, y en el momento de crisis económica actual que azota nuestra sanidad estamos para perder pocas oportunidades...

Conflictos de interés: No tengo ninguna vinculación con la industria farmacéutica, ni he participado en ningún estudio sobre palivizumab. Estas entradas del blog, como indica el nombre del mismo, están fundamentado en el paradigma de la medicina basada en pruebas. Las reflexiones aquí volcadas son de mi exclusiva responsabilidad, pero se acepta que se compartan y se divulguen. Sé que muchos compañeros comparten estas reflexiones, aunque pocos se hayan aventurado a plasmarlo de forma abierta.

 

Palivizumab: evaluacion economica_carta from Javier González de Dios

Neo-Dividencias. Sobre palivizumab y estudios de evaluación económica (2)

"¿Cómo es posible que en estudios farmacoeconómicos sobre el palivizumab haya diferencias de hasta 470 veces en el valor un resultado tan habitual como los AVAC...?". Con esta pregunta finalizamos la entrada de "los lunes al mab" de la semana pasada.

Analicemos las posibles respuestas a través de las 5 revisiones sistemáticas (RS) que analizan los estudios de evaluación económica de palivizumab.

- La RS de Kamal-Bahl y cols (2002) concluye que el coste potencial de la profilaxis farmacológica frente a VRS excede mucho el actual coste de hospitalización. Los resultados divergentes pueden ser explicados por las diferencias metodológicas de los estudios, las diferentes asunciones del modelo y por la pobre calidad de algunas evaluaciones económicas. También cabe considerar el marcado sesgo del financiador: en el análisis de subgrupos se encontraron marcadas diferencias entre los estudios financiados (4 estudios, todos coste-efectivos) y los no financiados por la industria farmacéutica (8 estudios, ninguno coste-efectivo). Opinan que el coste-efectividad incremental (CEI) mejoraría si se demostrara que la profilaxis disminuye la mortalidad por VRS (lo cual no ocurre: recordamos que en el único ensayo clínico en prematuros hubo dos fallecimiento en los tratados con palivizumab y ninguno en los tratados con placebo) o si disminuyerá las sibilancias recurrentes; además, recomiendan comparar palivizumab con medidas preventivas no farmacológicas.

- Las dos RS de Embleton y cols (2005, 2007) también determinan que los estudios de evaluación económica ofrecen datos discrepantes en relación con el diferente método de evaluación económica, asunciones, país, tipo de población y calidad del estudio. Abogan por limitar las indicaciones a prematuros con enfermedad pulmonar crónica (EPC) que requieran oxígeno domiciliario y con cardiopatías congénitas hemodinámicamente significativas; y no justifican su uso en prematuros sin factores de riesgo asociados.

- La RS de Dunfield y cols (2007) comenta que la marcada variabilidad de los estudios incluidos puede ser debida a diferente origen de los datos de costes. La profilaxis con palivizumab no es coste-efectiva cuando se utiliza en todos los niños en los que está recomendada, por lo que, dado el alto coste de esta medicación, sólo justifican el uso en niños de muy alto riesgo.

- La RS de Wang y cols (2008) comenta que la gran variabilidad en los resultados de los estudios incluidos se debe, principalmente, a las diferencias en la asunción de la mortalidad prevenida por palivizumab (no demostrada, como hemos comentado previamente). En los estudios de evaluación económica en prematuros (con o sin enfermedad pulmonar crónica) el CEI de los estudios varía hasta 17 veces en AVG y hasta 470 veces en AVAC; en los estudios realizados en niños con cardiopatías congénitas estas diferencias son menos marcadas (1,5 y 9 veces, respectivamente).

En conclusión, apreciamos cuatro causas que justifican la enorme variabilidad de resultados:
1) Diferente calidad de los estudio farmacoeconómicos que, como las revisiones sistemáticas, los ensayos clínicos (... o todo en la vida) pueden ser buenos, regulares o malos.
2) Variaciones en la reducción absoluta del riesgo de hospitalización, que condiciona el número de pacientes necesarios a tratar.
3) Las asunciones del modelo, principalmente en relación con la consideración de prevención de mortalidad y secuelas a medio-largo plazo, en forma de sibilancias recurrentes/asma (ninguna demostrada fehacientemente).
4) El sesgo del financiador. Pues, aunque los conflictos de intereses de algunos trabajos declaran la falta de influencia del laboratorio en la elaboración y análisis del estudio, es llamativa la tendencia publicada en la RS de Kamal-Bahl y cols (con 12 estudios analizados) y confirmada con los estudios de evaluación económica publicados posteriormente (en nuestro estudio, ya con 24 estudios analizados, el sesgo del financiador se convierte casi en dogma).

Interesantes reflexiones sobre los estudios de evaluación económica. Interesante "lo que la verdad esconde"..., aunque puestos a dar un símil de películas de Robert Zemeckis, prefiero Forrest Gump y su frase "tonto es el que hace tonterías".
Confiemos que, ante la actual crisis, reconsideremos que es un buen momento para revisar lo que hacemos y no seguir haciendo tonterías, al menos con el dinero que es de todos. Y ya lo hemos repetido, pero no nos cansaremos: "lo más importante no es gastar menos, sino gastar mejor". 

 

Neo-Dividencias. Sobre palivizumab y estudios de evaluación económica (1)

Hace un mes publicamos dos entradas (1 y 2) sobre palivizumab y guías de práctica clínica (GPC). Y comentamos en aquel momento la importancia de incluir estudios de evaluación económica en profundidad. Y profundizamos sobre evaluación económica en la entrada del lunes pasado. 

Porque el análisis farmacoeconómico de las intervenciones sanitarias resulta esencial en el actual clima de limitación de recursos disponibles en la atención sanitaria y de crecimiento exponencial e ilimitado de las necesidades, y en donde es necesario maximizar el principio de que "lo más importante no es gastar menos sino gastar mejor", incrementando la calidad en toda la cadena asistencial (en donde están implicados la administración sanitaria, los gestores, la industria farmacéutica, los profesionales sanitarios y los pacientes) y dando un gran valor al coste-oportunidad.

En este sentido, el análisis farmacoeconómico resulta esencial en los fármacos biotecnológicos, por tres motivos: 1) abren nuevas expectativas de tratamiento en enfermedades sobre las cuales los recursos terapéuticos son limitados; 2) los costes asociados a la investigación, desarrollo y fabricación de los fármacos biotecnológicos suelen ser sensiblemente más elevados que los de los medicamentos tradicionales; y 3) este elevado coste plantea siempre retos al médico (en términos de eficacia, seguridad y efectividad), al paciente (en términos de satisfacción y aceptabilidad) y al gestor (en términos de eficiencia, accesibilidad y equidad). 

El fármaco biotecnológico por excelencia en la atención neonatal es palivizumab, anticuerpo monoclonal frente al virus respiratorio sincitial (VRS), una terapia segura, moderadamente efectiva en reducir el ingreso hospitalario (no la mortalidad o gravedad) y cara. Hoy exponemos con más detalle los datos farmacoeconómicos que realizamos en la GPC de Bronquiolitis aguda. 

Es llamativo el alto número de evaluaciones económicas en relación con palivizumab (en donde sólo se han realizado dos ensayos clínicos, uno en prematuros y otro en recién nacidos con cardiopatía congénita) y el anecdótico número de evaluaciones económicas en el conjunto de otras intervenciones terapéuticas en donde, sin embargos, existen múltiples ensayos clínicos (adrenalina, salbutamol, corticoides, ribavirina, heliox, etc). 

Brevemente, los datos obtenidos fueron (disponibles todos los análisis pormenorizados): 

- La revisión sistemática realizada sobre los estudios de evaluación económica del palivizumab publicados entre 1999 y 2009 obtenía 24 estudios (con criterios de calidad variables) y 5 revisiones. 

- Los estudios estaban publicados en Estados Unidos (9), España (4), Reino Unido (3), Australia (2), Italia(2), Alemania, Argentina, Noruega y Nueva Zelanda. Siete de estos estudios fueron financiados total o parcialmente por el laboratorio farmacéutico que elabora palivizumab. Las revisiones sistemáticas sobre estudios de evaluación económica fueron realizadas en Reino Unido (3), Estados Unidos y Canadá. 

- El diseño de evaluación económica utilizado fue en 14 estudios el análisis coste-efectividad (ACE), en 7 el análisis coste-utilidad (ACU), en 5 el análisis coste-beneficio (ACB) y en un caso minimización de costes. En tres estudios se plantearon dos análisis de evaluación económica. Los pacientes diana son principalmente prematuros (20 estudios), prematuros con enfermedad pulmonar crónica (9) y niños con cardiopatías congénitas. 

- Existe una variación enorme en los resultados de los distintos estudios de evaluación económica. Como ejemplo, los datos de Wang y cols: 1) el coste por episodio de hospitalización evitado (EHE) varía entre 5.307 y 69.240 £; 2) el coste por año de vida ganado (AVG) varía entre 5.288 y 1.104.351 £; y el coste por año de vida ajustado por calidad (AVAC) varía entre 3.164 y 1.489.668 £. 

- Se realiza análisis de sensibilidad en 13 estudios. Las modificaciones introducidas respecto al caso basal para tratar la incertidumbre fueron muy variadas, pero principalmente: eficacia de la profilaxis, costes de palivizumab, probabilidad de hospitalización, coste medio de hospitalización, peso del niño y secuelas (asma/sibilancias). 

¿Cómo es posible que en estudios de evaluación económica sobre el mismo producto y la misma población haya diferencias de hasta 470 veces el valor de los estudios farmacoeconómicos en un resultado tan habitual como los AVAC...?. Porque esta brutal falta de consistencia en los resultados se da tanto de forma global como de forma particular en los 9 estudios de evaluación económica de máxima calidad (5/5 según criterios establecidos). 

¿Magia.., misterio,...?. Si quiere conocer el por qué de todo lo anterior, yo no me perdería la próxima entrada semanal de "los lunes al mab". 

Un ABRAZOZUMAB a todos.

Todo lo que conviene saber sobre estudios de EVALUACIÓN ECONÓMICA... y no se atrevía a preguntar

Las entradas de los últimos lunes fueron dedicadas a un tema que pensábamos relevante (y así se ha confirmado por el número de descargas de esos posts): la importancia de los estudios de evaluación económica en las guías de práctica clínica (en concreto, el ejemplo paradigmático lo aplicamos a las GPC de bronquiolitis y el debate con el palivizumab) Ver en Neo-Dividencias 1 y 2.

En el periodo navideño dejamos los "mab" a un lado (salvando el lanzamiento del ABRAZOZUMAB, realmente interesante, bueno, bonito y barato), pero volvemos sobre el tema, pues comentamos que profundizaríamos sobre el tema de los estudios de evaluación económica. Profundizaríamos en su por qué, para qué y cómo.

Pero antes de abordar en concreto los estudios de evaluación económica realizados con el palivizumab, es más que importante profundizar en el conocimiento de estos tipos de estudio. Estudios, repetimos, muy aconsejables de implementar en los ensayos clínicos, en las guías de práctica clínica (tal como estamos realizando ahora con la GPC de Encefalopatía hipóxico-isquémica en el recién nacido) y en los informes de evaluación de tecnologías sanitarias.

Abajo os dejamos una presentación que pudimos realizar en uno de nuestros Cursos de introducción a la Medicina basada en pruebas del Grupo de Trabajo de Pediatría Basada en la Evidencia. Es una sencilla presentación sobre los principios básicos de estos tipos de estudios, herramienta necesaria para avanzar en la CULTURA DE LA GESTIÓN SANITARIA en cada uno de los niveles (micro, meso y macrogestión). Quien quiera profundizar en este campo, os redirijimos a los tres artículos publicados sobre el tema en Evidencias en Pediatría: I, II y III.

Y aquí cabe recordar tres principios básicos en cualquier agenda de evaluación de tecnologías sanitarias:
- ”Ve donde está el dinero” (ley de Sutton).
- ”Ve donde la confusión es mayor” (corolario de Wennberg)
- ”Ve donde el valor marginal de las intervenciones sanitarias decrece tan rápidamente como éstas son utilizadas inadecuadamente" (addenda del economista).

Ni que decir tiene que esta entrada es el prolegómeno de la que realizaremos el próximo lunes sobre el palivizumab. De esta, creo que vamos a abrir una nueva sección en el blog, y que podríamos denominar "Los lunes al mab"... en honor a nuestro amor al cine y al cine de Fernando León de Aranoa :-).

Y es que, tal como está el tema de la economía, más vale que vayamos poniendo punto... o, como en la viñeta de Forges que inicia esta entrada, otros lo hará por nosotros. Porque en un momento como el que vivimos, urge sostener el futuro de la sanidad pública... , y porque es posible hacer convivir la medicina basada en la "eficiencia" con la medicina basada en la "afectividad" (que al que escribe esto, es la que más le gusta... y algún día lo explicaremos).

 

Estudios de evaluación económica: qué y cómo from Javier González de Dios

Neo-Dividencias. Sobre palivizumab y guías de práctica clínica de bronquiolitis aguda en España (y 2)

Hace una semana publicamos la primera parte de esa entrada del blog. Afortunadamente, el post no ha pasado desapercibido: hubiera sido lo más lamentable y más en estos momentos de crisis económica y crisis sanitaria (porque en este apartado de hoy lo reservamos para la eficiencia y el concepto “coste-oportunidad”). En esta semana han sido muchos los apoyos a los comentarios vertidos y también alguna discrepancia. La polémica científica, siempre que transcurra en los caminos del rigor, de la ética y de la educación, es bienvenida…, no de otra forma. 

Un aspecto que debo dejar muy claro es que los comentarios expuestos son una reflexión frente al sesgo de información realizado por el laboratorio, en ningún caso atañe a la Guía de Práctica Clínica (GPC) de bronquiolitis del SNS ni al equipo elaborador de esa guía. Queda claro en mi anterior post cuando comento, respecto a las dos GPC de bronquiolitis publicadas en España en 2010, que “ambas son válidas, pero diferentes”. Sin duda, ambos grupos conocen el método de elaboración y los pasos a seguir para realizar una GPC, motivo sin el que nunca podrían ser aceptadas en la base de datos de GuiaSalud, en donde se encuentran alojadas. 

Una vez aclarado este punto quiero comentar la, cada vez, mayor importancia que se da en un GPC a dos elementos: 1) la incorporación de los pacientes (desde los primeros momentos, con el fin de incorporar al Equipo elaborador de la guía); y 2) la implementación de evaluación económica en cada una de las preguntas de la guía. 

Lo anterior entronca con la pertinencia de valorar los niveles de evidencia y grados de recomendación de una GPC con el sistema GRADE.  GRADE incorpora en cada pregunta la intensidad del efecto o fuerza de la asociación, la consistencia entre estudios, la precisión de las estimaciones, la estimación de los sesgos, la validez externa y aplicabilidad de la evidencia, el balance beneficio-riesgo-costes y la estimación del impacto de futuros estudios. Sobre ello hemos profundizado en Evidencias en Pediatría (GRADE I y II). 

Incorporar evaluación económica es una fortaleza deseable en una GPC. Y nosotros lo hicimos en aquel momento y nuestros grados de recomendación según el sistema GRADE bajaron en las preguntas sobre palivizumab de un grado A (por provenir de dos ensayos clínicos, uno en prematuros y otro en cardiopatías congénitas) a un grado B/C. 

En el momento de realizar la GPC de BA encontramos 24 estudios de evaluación económica publicados entre 1999 y 2009 (actualmente superan los 30), con criterios de calidad muy variables. Los estudios estaban publicados en Estados Unidos (9), España (4), Reino Unido (3), Australia (2), Italia (2), Alemania, Argentina, Noruega y Nueva Zelanda. Asimismo, encontramos 5 revisiones sobre estudios de evaluación económica, bajo el formato de revisión sistemática: tres realizados en Reino Unido, uno en Estados Unidos y uno en Canadá.
Y en cada estudio de evaluación económica analizamos los siguientes puntos: la perspectiva del estudio, el horizonte temporal, la tasa de descuento, las asunciones del modelo (y sus datos de efectividad), el análisis de sensibilidad, los resultados (en AVAC o AVG) y los umbrales, la calidad del estudio (según escalas objetivas), la financiación del estudio, etc.
No me detendré, pues será motivo de otra entrada en el blog, pero decir que, curiosamente (y tras muchas vueltas a los modelos económicos y a las asunciones del modelo), uno de los últimos estudios de evaluación económica sobre palivizumab publicado por Hampp y cols en Arch Pediatr Adolesc Med sigue la misma línea (o es más contundente) que el primero que se realizó por Joffe y cols publicado en Pediatrics en 1999, a los pocos meses de la publicación del Impact Study.

Donde Joffe y cols decían que “sólo la relación coste-efectividad es correcta en relación con costes por hospitalización VRS evitada y por año de vida salvado en el subgrupo de < 32 semanas de gestación con necesidad de oxígeno ≥ 28 días y dados de alta en septiembre-noviembre”, Hammp dice que “el palivizumab no es coste efectivo en ninguna indicación, incluso en los pacientes de alto riesgo” (y esto viene avalado por autores de la FDA, Food and Drug Administration).

Por estos hoy concluimos con algunas ideas nada originales, pero que conviene implementar (porque, sino, será de nuevo predicar en el desierto… y la situación de crisis económica y sanitaria no está para perder oportunidades):
1) es fundamental incorporar estudios de evaluación económica en las GPC;
2) es bioético tener muy presente el concepto “coste-oportunidad” en cada toma de decisiones clínicas (sea en la micro, meso o macrogestión);
3) nada es bueno o malo per se, sino que depende del uso que se haga de ello: en el caso de intervenciones sanitarias muy caras (como los anticuerpos monoclonales) dependerá mucho de las indicaciones de uso (en este sentido, algunas Consejerías de Sanidad ya han comenzado a recortar de forma coherente);
4) y… sobre todo, no matar al mensajero, sea éste de la FDA, yo o cualquiera que defienda una sanidad que intente ofrecer la máxima calidad con la mínima cantidad de intervenciones y en el lugar más cercano al paciente.

 (P.D. Cualquier acuerdo o desacuerdo con esta entrada, se ruega un debate abierto, riguroso, sensato y educado en el blog, pues para ello estamos en la Web social).

Neo-Dividencias: ¿Debe realizarse pulsioximetría como cribado neonatal de cardiopatías congénitas?

Un tema recurrente: el cribado de los recién nacidos en busca de enfermedades. La Neonatología ha vivido situaciones recurrentes en su devenir como especialidad: algunos cribados han permanecido (algunos con más pena que gloria) y otros luchan por abrirse camino.

Cuando hablamos de cribado (de los universales, se entiende) se me ponen los pelos de punta y todo porque seguimos sin tener claro dos principios (nos lo han vendido de otra forma): 1) prevenir NO es mejor que curar (y de aquellos "modos" vienen estos "lodos" en nuestra sanidad actual, repleta de enfermos ficticios y de enfermos de riesgo, inasumible en términos de economía de la salud); y 2) NO siempre más es mejor.

Hablar de pruebas y programas de cribado es un tema muy serio. Y lo es por motivos éticos y por motivos estéticos (la estética de conocer a fondo conceptos como “punto crítico de irreversibilidad”, “tiempo de adelanto diagnóstico”, los sesgos del cribado, el valor de los falsos positivos o el "fenómeno de etiquetado", entre otras).

Desde hace un tiempo la pulxiosimetría se encuentra en la pole position de salida como nuevo cribado neonatal. Recientemente ha tomado fuerza con las publicaciones del grupo de Birmingham: inicialmente el estudio de cohortes para evaluación de la prueba en Lancet (valorado críticamente en Evidencias en Pediatría) y ahora, recién salido del horno, el estudio de evaluación económica en Arch Dis Child.

Ewer y cols concluyen que la pulsioximetría es un método de cribado seguro y factible que mejora los procedimientos de cribado actualmente disponibles, permitiendo la identificación precoz de cardiopatías congénitas (CC) y otras enfermedades. Pero, aunque el cribado con pulsioximetría es factible de aplicar y de bajo coste, la mejora diagnóstica esperada va a ser escasa en niños nacidos tras gestaciones con buenos controles ecográficos y que sean correctamente explorados durante las primeras horas de vida: para detectar una CC mayor previamente no identificada hay que realizar la pulsioximetría a 10.016 recién nacidos; por contra, el cribado generó un falso positivo por cada 163 recién nacidos.

Para decidir sobre su implantación sería conveniente contar con estimaciones de su coste-efectividad en nuestro medio. Y por ello, este mismo grupo realiza el estudio de Roberts y cols, que concluyen que el modelo con pulsioximetría asociada a la exploración del recién nacido incrementa el coste al doble que el modelo con exploración clínica aislada, si bien diagnostica 30 casos adicionales de CC por 100.000 recién nacidos vivos. El coste efectividad incremental por CC detectada es de 24.000 libras (oscila entre 19.500 y 27.500 en los análisis de sensibilidad), lo que se considera adecuado en el umbral actual del Reino Unido. Se trata de un estudio de coste-efectividad de buena calidad y sin sesgo de financiador (apoyado por el National Institute for Health Research), pero con diversas limitaciones: en el diseño pragmático del modelo no era posible medir la precisión del "examen clínico aislado", el horizonte temporal del estudio se limita a un año, no es posible definir el efecto del tiempo de adelanto diagnóstico en términos de morbi-mortalidad evitada con las CC (críticas, graves y significativas) detectadas y no es estudia el "precio" de los falsos positivos.

Con estas pruebas sobre la mesa hay que decidir si la pulsioximetría universal es buena, bonita y barata para nuestros recién nacidos (en un entorno de adecuado control obstétrico y neonatal)..., al menos de la misma forma que los considera el grupo de Birminghan. Y no hablo de la prueba, sino del programa de cribado. Un programa de cribado que cada hospital debe estudiar si es conveniente y posible implementar en su medio: si es así, la medida de SatO2 debería formar parte de las pruebas de rutina en la estancia del recién nacido en Maternidad durante sus tres primeros días de vida.

Yo tengo mis dudas... Pero, al menos, a su favor hay que decir que el cribado universal del recién nacido con pulsioximetría ha sido estudiado con rigor y cada Unidad Neonatal tendrá que poner el debate sobre la mesa.

Nueva actualización de las bases de datos del Centre for Reviews and Dissemination

El Centre for Reviews and Dissemination actualiza semanalmente sus bases de datos. Hemos hablado de ellas en muchas ocasiones. Son DARE (Database of Abstracts of Reviews of Effects), NHS EED (NHS Economic Evaluation Database) y HTA (Health Technology Assessment). Sus responsables rastrean periódicamente todas las revisiones sistemáticas, estudios de evaluación económica e informes de evaluación de tecnologías sanitarias ofreciendo un pequeño resumen y un comentario crítico del artículo original.

Esta semana se han incorporado diversos resúmenes de interés pediátrico cuyos enlaces os ofrecemos. Una lectura tranquila para un día festivo.

• Components of primary care interventions to treat childhood overweight and obesity: a systematic review of effect
• Probabilistic cost-effectiveness analysis of cascade screening for familial hypercholesterolaemia using alternative diagnostic and identification strategies
• Tackling of unhealthy diets, physical inactivity, and obesity: health effects and cost-effectiveness
• Weight loss interventions in young people (18 to 25 year olds): a systematic review
• Immunoprophylaxis against respiratory syncytial virus (RSV) with palivizumab in children: a systematic review and economic evaluation

Las “3B” de la cafeína en la apnea de la prematuridad

El Caffeine for Apnea of Prematurity Trial Group (CAP) es un estudio multicéntrico (de Canadá, Australia, Europa, Israel y Estados Unidos) que viene desarrollando sus investigaciones desde hace más de 5 años. El mayor impacto se ha traducido en los resultados del ensayo clínico multicéntrico sobre la utilización de cafeína en prematuros <>ensayo clínico ha sido publicado en NEJM en dos partes:

-En el año 2006 se presentaron los datos de seguridad y eficacia a corto plazo (antes del alta hospitalaria), con unos resultados esperanzadores respecto a la reducción en la incidencia de displasia broncopulmonar (OR ajustada: 0,63, IC 95% 0,52 a 0,76, p=0,001)) y en un análisis post-hoc se aprecia también se precisa menos intervención para el conducto arterioso persistente, tanto médica (OR: 0,67, IC 95%: 0,55 a 0,81) como quirúrgica (OR: 0,32, IC 95%: 0,22 a 0,45). Sobre las fortalezas y debilidades de este potente ensayo clínico tuvimos oportunidad de comentarlo en Evidencias en Pediatría.

-En el año 2007 se presentaron los verdaderos objetivos primarios del ensayo, que no eran otros que los efectos a largo plazo (una variable compuesta de muerte, parálisis cerebral, retraso del neurodesarrollo, sordera y ceguera a la edad corregida de 18-21 meses). También los resultados resultaron esperanzadores: mejoría de la tasa de supervivencia sin retraso en el neurodesarrollo (OR ajustada: 0,77; IC95% 0,64 a 0,93; p=0.008).

Este mismo grupo CAP acaba de publicar en el año 2010 en Pediatrics el estudio de evaluación económica retrospectivo aprovechando los datos del ensayo clínico, cuyas características son: análisis de coste-efectividad, con perspectiva del tercer pagador, horizonte a 18-21 meses, tasa de descuento del 3% y análisis de sensibilidad. Los resultados son claros: el grupo de intervención con cafeína siempre es dominante respecto al grupo placebo con un ahorro de costes de 9039$ (IC95% 14749 a 3375, p=0,014).

Dos aspectos interesantes destacamos en este estudio:
1) El interés de los ensayos clínicos que incorporan un estudio de evaluación económica (en inglés se les conoce como piggy-back clinical trials). La principal ventaja de las evaluaciones económicas incorporadas a los ensayos clínicos deriva del rigor científico del propio método, que permite obtener resultados con una alta validez interna. Ahora bien, para mantener esta fortaleza se deben diseñar para recoger prospectivamente información clínica y económica, mediante la inclusión de un apartado de utilización de recursos sanitarios. La debilidad parcial del estudio de Pediatrics es su carácter retrospectivo.

2) Los dos ensayos clínicos iniciales del grupo CAP nos indicaban que la cafeína es buena y bonita, tanto a corto como a largo plazo, en el manejo de la apnea del gran prematuro. Ahora el estudio de evaluación económica nos confirma que es barata: el impacto económico que refleja este estudio convierte a la cafeína en una de las intervenciones más coste-efectivas de las valoradas en una Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales.

He ahí las “3B” de la cafeína: buena, bonita y barata.

Evaluación económica de un programa de vacunación frente al neumococo en población pediátrica

Cuando las necesidades sanitarias tienden al infinito en un contexto de recursos económicos limitados para hacerles frente, se hacen cada vez más necesarios los análisis de evaluación económica.

Esos análisis son particularmente sensibles, en demasiadas ocasiones, a los intereses de la industria farmacéutica, que fomenta muchos de estos estudios.

Por ello es de agradecer la reciente publicación por parte de Avalia-t de un estudio de evaluación económica de un programa de vacunación frente al neumococo en población pediátrica. La referencia es:

Atienza Merino G. Evaluación económica de un programa de vacunación frente
al neumococo en población pediátrica. Santiago de Compostela: Consellería de
Sanidade, Axencia de Avaliación de Tecnoloxías Sanitarias de Galicia, avalia-t;
2010. Serie Avaliación de tecnoloxías. Consultas Técnicas; CT2010/03.

Y el autor declara expresamente la ausencia de conflicto de intereses.

El informe está especialmente dedicado a la vacuna conjugada heptavalente, así que en parte llega ya tarde, cuando la tridecavalente es la nueva estrella. Sin embargo, las conclusiones de este trabajo son interesantes ya que, a pesar de la variabilidad existente entre los estudios incluidos, se concluye que "es preciso exponer que la mayoría de las evaluaciones, cuando incorporan la inmunidad comunitaria y la perspectiva de la sociedad, muestran un favorable cociente coste-efectividad de la vacunación frente al neumococo".

El informe está disponible en la web de Avalia-t y también podéis consultarlo desde aquí.

Avalia-t Vacuna neumococo analisis economico

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Estudios de evaluación económica de interés pediátrico (CRD, 19 de agosto de 2009)

En su actualización semanal, el Centre for Reviews and Dissemination publicó el pasado 19 de agosto algunos estudios de evaluación económica de interés pediátrico, en esta ocasión dirigidos íntegramente a diversas vacunas:

1.- Burden of rotavirus gastroenteritis and potential benefits of a pentavalent rotavirus vaccination in Belgium

2.- Economic evaluation of varicella vaccination in Italian children and adolescents according to different intervention strategies: the burden of uncomplicated hospitalised cases

3.- Universal vaccination of children against hepatitis A in Chile: a cost-effectiveness study


Para saber más sobre este tipo de estudios:

Rovira J. Evaluación económica en salud: de la investigación a la toma de decisiones. Rev. Esp. Salud Publica [online]. 2004, vol.78, n.3, pp. 293-295. ISSN 1135-5727.

Y para aprender a valorar críticamente un estudio de estas características:

RedCaspe.org. Once preguntas para entender una evaluación económica

CRD: información disponible sobre la gripe

La Colaboración Cochrane, como ya se mencionó en una entrada previa de este blog, pone a disposición de todas las personas interesadas información sobre tratamiento y medidas de prevención de la gripe estacional. Se piensa que, por analogía, esta información puede ser también importante para la gripe pandémica (H1N1) 2009.

El Centre for Reviews and Dissemination (CRD) también hace lo propio. Desde la página principal de su sitio web puede accederse a abundante información sobre prevención y tratamiento, sobre todo de la gripe estacional. Es información importante, especialmente en lo que respecta al tratamiento con inhibidores de la neuraminidasa. Valga como muestra un enlace a un informe técnico de NICE sobre este tema.

El CRD mantiene tres bases de datos: CRD (resumen y comentario crítico de revisiones sistemáticas), NHS EED (estudios de evaluación económica) y HTA (informes de evaluación de tecnologías). Es posible acceder directamente a toda la información sobre la gripe contenida en estas bases de datos. Actualmente, es posible acceder a 174 documentos que abordan diversos aspectos de la gripe.

Una fuente de información esencial y de obligada consulta.

Sobre los análisis de evaluación económica y un ejemplo real

En nuestra sociedad, las demandas sanitarias tienden al infinito pero los recursos disponibles para atenderlas son limitados. Por ello cada vez son más frecuentes los análisis de evaluación económica. Ante un problema de salud, ¿qué estrategia es la más coste-efectiva para abordarlo?

El CRD, además de resúmenes de valoración crítica de revisiones sitemáticas, realiza la misma función para los estudios de evaluación económica. Y dichos resúmenes los incorpora a la base de datos NHS Economic Evaluation Database.

En la última semana se ha incluido en dicha base de datos el resumen y comentario crítico de un análisis de evaluación económica realizado en Canadá que compara diversas estrategia de vacunación sistemática contra la hepatitis A, realizando un estudio de coste utilidad. Los autores del estudio concluyeron que, comparado con la estrategia actualmente vigente en aquel país, las dos nuevas estrategias planteadas (dos dosis de vacuna, una a los 4 y 9 años y dos dosis de vacuna, ambas administradas a los 9 años) eran coste-efectivas.

La referencia del resumen estructurado y del comentario crítico de este artículo es la siguiente:

Cost-utility of universal hepatitis A vaccination in Canada

En general, los pediatras no estamos muy familiarizados con la lectura crítica de este tipo de estudios. Por ello es conveniente consultar cuestionarios o "checklist" que nos la faciliten. Podemos disponer de un cuestionario en español en la web de CASPe.

Centre for Reviews and Dissemination: últimas novedades (24 de junio de 2009)

El CRD, fiel a su cita semanal, nos obsequia con nuevas valoraciones críticas de revisiones sistemáticas y estudios de evaluación económica de interés pediátrico:

1.- Exercise programs for children with cerebral palsy: a systematic review of the literature

2.- Interventions to reduce unnecessary antibiotic prescribing: a systematic review and quantitative analysis

3.- Effects of psychotherapy for depression in children and adolescents: a meta-analysis

4.- Economic evaluation of FENO measurement in diagnosis and 1-year management of asthma in Germany